谭昭麟

抗生素是指由真菌、放线菌或细菌等微生物产生的，具有杀菌或抑菌活性的代谢产物。最早的抗生素——青霉素，是1929年由英国细菌学家弗莱明偶然发现的。在二战期间，它曾经挽救了上百万士兵的生命。弗莱明本人因此荣获1945年诺贝尔生理学和医学奖。从那以后的半个多世纪中，人类陆续发现了近万种抗生素，为细菌感染性疾病的治疗带来福音。

然而，由于抗生素的广泛应用或不恰当使用，以及致病菌对抗生素敏感性发生的变化，经验性抗生素治疗往往难以奏效。

1961年，英国发现耐甲氧西林的超级金黄色葡萄球菌MRSA。

1986年，法国和英国发现耐万古霉素的超级肠球菌VRE。

2009年，印度出现了一种几乎可以对所有抗生素产生抗药性的NDM-1超级耐药肠杆菌……

各种新型多重耐药菌，甚至超级细菌的出现，让细菌学家不得不面对这样一个事实，即细菌耐药的进化速度可能已经远远超过了新型抗生素的研发周期。人类真的即将陷入无药可救的困境吗？要回答这个棘手的问题，我们需要了解细菌产生耐药性的原因，以及如何合理使用抗生素。

细菌的“自救”——为啥变强了？

细菌的耐药性又称抗药性，是指细菌对于某种抗生素作用的耐受性。监测细菌耐药性的意义在于可以指导临床医生合理选择抗生素，并且可以预测抗菌治疗的效果。

▲细菌耐药的进化策略

细菌耐药分为天然耐药和获得性耐药。根据达尔文的进化理论，基因的突变是完全随机的，而自然界将会为这些突变的基因提供选择压力。细菌在漫长的进化中，基因的每次随机突变结果逐渐累积，最终使细菌的基因库中出现了各种耐药基因，这就是细菌的天然耐药。当人们长期使用某种抗生素治疗时，抗生素为菌群提供了选择压力，使得对该抗生素耐药的菌株逐渐占据优势，抗生素的治疗效果就会逐渐下降。天然耐药一般只针对一种或两种相似的抗生素，在细菌耐药性上不占主要地位。

值得人们关注的是获得性耐药，即细菌在选择压力下，通过接合型质粒、转化、转导或基因重组的方式获得外来基因片段而产生的耐药性。在这种情况下，细菌的耐药基因可以跨物种在不同菌株间转移，很容易导致多重耐药。号称能抵抗大部分抗生素的超级细菌就是通过这种方式进化出来的。然而，获得性耐药并不稳定，细菌也有可能因丢失耐药基因片段而失去耐药性。

▲细菌耐药的生化机制

在与抗生素的长期斗争过程中，细菌通过以上两种进化方式对人类展开反击。人类的抗生素发现史，同时也成为一部细菌耐药进化史。而细菌耐药的具体生化机制同样精彩纷呈，简直是一部活生生的《孙子兵法》。

▲青霉素耐药

这款抗生素界最早的明星产品，其作用机制是干扰细菌细胞壁的合成，从而将其杀灭。葡萄球菌、淋病奈瑟菌等细菌就针对青霉素进化出了一种β-内酰胺酶，这种β-内酰胺酶就像一柄利刃，可以单刀直入，切断青霉素分子结构中的β-内酰胺环，直接将其水解而失去抗菌活性。肺炎链球菌则剑走偏锋，它会改变自身细胞壁上的青霉素结合蛋白，编码产生一种新的低亲和力的蛋白，使青霉素不能结合到细胞壁上，从而无法发挥作用。通俗地讲，就是像特工一样“变装”，把自己伪装起来，使青霉素无法识别。

▲氯霉素耐药

抑菌性广谱抗生素氯霉素可作用于细菌核糖体50S亚基，阻挠细菌蛋白质的合成。流感嗜血杆菌则进化出了一种钝化酶，这种钝化酶就像细菌派出的“间谍”一样，打入敌人内部，与氯霉素分子结合，对氯霉素的分子结构进行“改造”，被钝化酶改造过的氯霉素失去了活性，不能与细菌核糖体50S亚基结合，从而无法发挥药效。

▲其他耐药策略

面对四环素，有的大肠杆菌会“丢卒保车”，扔掉自身外膜上的一种蛋白OmpF，造成外膜通透性下降，使四环素无法通过外膜进入菌体，从而达到“御敌于国门之外”的目的。铜绿假单胞菌则会抛弃外膜蛋白D2，从而对亚胺培南耐药。与之相反，金黄色葡萄球菌则针对喹诺酮进化出了一种特殊的药物泵出系统，只要有药物进入菌体，它就开动马达，将其统统“遣返”。

魔高一尺、道高一丈之药敏试验

既然细菌容易产生耐药性，那么临床工作者靠什么选择用药呢？就是靠药敏试验。当我们因细菌感染而住院治疗时，常听到医生说要做药敏试验。那么，什么是药敏试验？药敏试验有什么作用呢？

所谓药敏试验，是抗菌药物敏感性试验的简称。药敏试验的意义在于，可以预测抗菌治疗效果。当药敏试验结果为“敏感”时，治疗可能有效，而当试验结果提示“耐药”时，使用该药物治疗肯定无效。因此，药敏试验就起到了指导临床医生选择使用抗生素的作用。当医生发现药敏试验结果为“耐药”时，应马上更换药物，确保治疗效果。另外，药敏试验还起到监测细菌的耐药性，分析和掌握耐药菌的变异规律，控制和预防耐药细菌流行的作用。

抗生素的“升级”

——精准打击细菌

超级细菌的出现为人类敲响了警钟。目前，抗生素的滥用已深入社会的各行各业，我们每个人都是抗生素滥用的受害者，也都对滥用抗生素的现状难辞其咎。2015年，美国率先提出“精准医疗”概念，旨在寻找治疗疾病的精确靶点，从而制定个性化治疗方案，为患者减轻负担，提高医疗效益。2016年，我国也启动了精准医疗计划。

▲精准用药

所谓精准医疗，是指通过高通量基因测序、大数据分析等手段，建立一种在个体基因、环境、生活方式等基础上的，因人因病而异的，更加精确的个体化医疗。对感染性疾病的治疗而言，抗生素的精准用药是实现精准医疗的关键。

当前，抗生素的使用多为医生凭经验用药。然而，经验性用药不可能百分百奏效，一旦碰到耐药菌，或者使用的药物不敏感，就会导致经验性治疗无效。因此，我们有时会发现，明明在医院打了好几天抗生素，但就是不管用。而抗生素的精准用药，是指根据定量药敏试验结果和药代动力学模型，选择敏感性药物，同时以适当的方法、适当的剂量、适当的时间准确用药，避免不必要的用药，并随时注意该药物的禁忌、不良反应、相互作用等，以达到安全、合理、有效、经济的用药目的。因此，推广抗生素的精准用药，是解决目前抗生素滥用和细菌耐药矛盾的主要途径。

▲畜牧养殖业

养殖动物体内的抗生素滥用现象远比人类严重得多。2008年，荷兰的一项研究将畜牧业抗生素滥用与人畜共患病联系到了一起。畜牧业抗生素滥用不仅促进超级细菌的传播，动物体内残留的抗生素也能在人体内蓄积，导致人体被各种慢性毒副作用影响。在精准医疗的指导下，养殖业者应该准确了解和掌握每种抗生素的疗效和使用剂量，优先使用窄谱抗生素和交替使用不同抗生素，严格遵守休药制度，在屠宰或捕捞前应停止使用抗生素，以便动物将体内的抗生素充分代谢。

▲基層医疗机构

精准医疗对医务工作者和医疗机构管理者提出了新的要求：其一是提高专业素质和业务水平。做出精确诊断是实施精确治疗的前提，临床应根据病原学诊断和药敏结果调整用药。其二是规范基层医疗机构合理用药管理制度，加大监管力度和宣传力度，鼓励处方医生为患者定制个性化给药机制，选择敏感性抗生素。

▲普通患者

对于咱们老百姓来说，理性地看待抗生素是合理使用抗生素的关键。抗生素不是灵丹妙药，并不是所有的普通感冒或腹泻都需要用到它，抗生素也不应被视为洪水猛兽，在所有情况下都坚决抵制。我国食品药品监督管理局早在2004年就规定，抗生素是处方药，必须在医生和药师指导下使用。凭经验自我用药、预防性用药、家庭常备抗生素等观念都是不值得提倡的。