李 馨 李英存 孙丰霞 殷爱华 张敬悬 张 艳

双相障碍(Bipolar Disorder, BD)是普通人群中常见的致残性疾病，发病率和病死率都很高。世界对双相障碍发病率的估计各不相同。双相障碍I型和双相障碍II型的终生患病率约为0.8%～2.4%[1～3]。到目前为止，双相障碍几乎是精神障碍中治疗难度最大，用药最复杂的疾病。拉莫三嗪是一种苯三嗪的衍生物，其心境稳定作用的药理机制可能是抑制神经元突触前膜的钠离子、钙离子通道和稳定神经细胞膜[4]。国外报告显示拉莫三嗪被推荐为双相抑郁的一线单一用药或辅助用药，证据等级(2级)[3,5,6]，也有研究显示，拉莫三嗪对任何形式的双相障碍发作，均能明显减低其复发率[7]。国内也有一些有关拉莫三嗪治疗双相障碍的研究，但结论并不一致，因此本研究针对国内文献有关拉莫三嗪治疗双相障碍的有效性和安全性随机对照研究进行Meta分析，期望为双相障碍临床用药提供参考依据。

1 对象与方法

1.1 对象 纳入标准：(1)纳入受试者第一诊断均诊断为双相障碍，符合下列一项或多项诊断标准：符合国际疾病分类(International Classification of Disease, ICD),中国精神障碍分类及诊断标准(Criteria for Classification and Diagnosis of Mental Diseases, CCMD),美国精神障碍诊断和统计手册(Diagnostic and Statistical Manual, DSM)；(2)国内文献的随机对照研究。排除标准：(1)动物实验；(2)无法获取相应数据或全文者；(3)综述或Meta分析。

1.2 方法

1.2.1 文献筛选与资料提取 将从以上数据库中检索到的所有文献输入导入到软件EndNote X7，并删除重复的文献。两位研究者独立筛选和提取文献，有争议的文献通过讨论解决分歧，分歧不能解决的由另外一名研究者最后决定。提取数据的内容包括：作者、发表年份、干预方案、治疗周期、研究组和对照组用药等。

1.2.2 检索策略 检索了中国知网(CNKI)、万方数据库及维普中文期刊数据库，每个数据库从建库到2020年7月3日的所有文章。采用自由词“拉莫三嗪”“利必通”“抗癫痫”“双相”“心境”“随机”“对照”，使用布尔运算符“与(AND)”“或(OR)”。

1.2.3 统计学方法 使用软件RevMan 5.3进行统计分析。使用相对危险度(RR)及其95%的可信区间(95%CI)。对于连续变量，使用均值差值(MD)(及其95%CI)。以P<0.05为差异有统计学意义。采用Q检验和I2评价所有研究的统计学异质性[8]。如果P≥0.1，I2≤50%，则认为异质性不显著，采用固定效应模型分析。反之，则认为异质性显著，采用随机效应模型分析。使用Cochrane协作组的偏倚风险工具对纳入的研究进行评估[9]。

2 结果

2.1 纳入文献情况 共检索到了275条记录。在去除重复的记录后，筛选了215条记录的标题或摘要。阅读了39条记录的全文，最终将18项随机对照研究纳入综述[10～26]。文献筛选流程图见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的基本特征及质量评价 纳入了18项研究，涉及1 262例受试者。样本数量从34～118例不等。其中4项研究报告使用了随机数字表法[13,19,23]，其他研究只提到随机分配，没有任何进一步的信息。所有研究均未提及是否分配隐蔽。只有一项研究设置了安慰剂，盲法分配[24]，所有研究均未提及是否对结果评定者设盲。其他详细资料见表1。偏倚风险结果见图2和图3。纳入文献发表偏倚不明显。见图4。

图2 偏倚风险图

图3 偏倚风险总结图

图4 纳入文献的漏斗图

表1 纳入文献基本情况

2.3 Meta分析结果

2.3.1 拉莫三嗪或拉莫三嗪联合其他药物与单用其他药物治疗总有效率比较

2.3.1.1 单用拉莫三嗪与单用丙戊酸钠或单用碳酸锂治疗总有效率比较 单用拉莫三嗪与单用丙戊酸钠治疗总有效率比较差异无统计学意义(RR=1.05, 95%CI: 0.74～1.50,Z=0.29,P=0.77)。见图5。单用拉莫三嗪与单用碳酸锂治疗总有效率比较差异无统计学意义(RR=1.08, 95%CI: 0.80～1.45,Z=0.48,P=0.63)。见图6。

图5 拉莫三嗪与丙戊酸钠治疗双相情感障碍总有效率比较森林图

图6 拉莫三嗪与碳酸锂治疗总有效率比较森林图

2.3.1.2 拉莫三嗪联合其他一种药物与其他一种药物单用治疗总有效率比较 拉莫三嗪联合其他一种药物(碳酸锂、氯氮平、帕罗西汀、阿米替林、氟西汀)治疗总有效率高于单用其他药物(RR= 1.24, 95%CI: 1.14～1.35,Z=5.15,P<0.000 01)。见图7。

图7 拉莫三嗪联合其他药物与单用其他药物治疗总有效率比较森林图

2.3.2 拉莫三嗪或拉莫三嗪联合其他一种药物与单用其他药物不良反应发生率比较

2.3.2.1 单用拉莫三嗪与单用丙戊酸钠或碳酸锂不良反应发生率比较 单用拉莫三嗪不良反应发生率低于单用丙戊酸钠(RR=0.51, 95%CI: 0.29～0.89,Z=2.38,P=0.02)。见图8。单用拉莫三嗪与单用碳酸锂不良反应发生率比较差异无统计学意义(RR=0.68, 95%CI: 0.44～1.06,Z=1.71,P=0.09)。见图9。

图8 拉莫三嗪与丙戊酸钠不良反应发生率比较森林图

图9 拉莫三嗪与丙戊酸钠不良反应发生率比较森林图

2.3.2.2 拉莫三嗪联合其他一种药物与其他一种药物单用不良反应发生率比较 拉莫三嗪联合其他药物与单用其他药物不良反应发生率比较差异无统计学意义(RR=1.10, 95%CI: 0.92,1.30,Z=1.03,P=0.30)。见图10。

图10 拉莫三嗪联合其他药物与其他药物单用不良反应发生率比较森林图

2.4 敏感性分析 对纳入的 18篇文献进行敏感性分析，逐一剔除每项纳入的研究后再进行效应量合并，发现结果并不因某项研究的剔除而发生改变，提示纳入的原始研究结果稳健性好。

3 讨论

本研究全面检索了国内拉莫三嗪治疗双相障碍的相关研究，纳入了18项符合条件的研究，进行了拉莫三嗪治疗双相障碍有效性和安全性的Meta分析。研究结果具有循证医学意义和一定的代表性。其一，本研究的Meta分析发现单用拉莫三嗪治疗双相障碍的疗效和单用丙戊酸钠或单用碳酸锂的的疗效可能相当，拉莫三嗪联合其他一种药物治疗双相情感障碍的疗效优于单用其他药物。其二，单用拉莫三嗪治疗双相障碍的不良反应发生率可能低于单用丙戊酸钠，单用拉莫三嗪与单用碳酸锂，以及拉莫三嗪联合其他一种药物与单用其他一种药物治疗双相情感障碍的不良反应发生率比较差异无统计学意义。

拉莫三嗪为苯基三嗪类抗癫痫药物，目前认为可能的药理机制主要是：阻断电压敏感性钠通道，稳定过度兴奋的神经元膜；减少兴奋性神经递质谷氨酸盐及天冬氨酸的释放[27]；通过阻滞N型钙离子通道和抑制钾外流减少神经元传导[28]。尽管拉莫三嗪的相关作用机制仍未被完全揭示，其作为心境稳定剂已在精神科临床特别是双相障碍的治疗中应用。拉莫三嗪对双相障碍的预防、治疗均有效，不会引起转为躁狂或快速循环发作，但是目前针对拉莫三嗪的临床疗效证据不够充分。本研究显示，单用拉莫三嗪治疗双相障碍(主要是双相障碍抑郁发作或双相障碍混合发作)的疗效大体与丙戊酸钠[10,11,25]和碳酸锂[14,17,18,21,23]相当。联合其他药物应用疗效更优[12,13,15,16,19,20,22]。周超然等[29]、黄华威等[30]的研究结果与本研究一致。

拉莫三嗪总体耐受性较好[31,32]，常见的不良反应有头痛、头晕、疲倦、皮疹、恶心，具有剂量依赖性的视物模糊/复视、眩晕、共济失调[33,34]。拉莫三嗪一般不会导致体质量增加等代谢不良反应。其中，拉莫三嗪的皮疹反应常常被医生关注，可能是因为拉莫三嗪可能会导致严重的、威胁生命的皮疹，如Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症(Toxic Epidermal Necrolysis, TEN)，主要表现为累及皮肤及黏膜的水泡样变。这类反应其实与个体素质有关，一般认为是由个体对药物的超敏反应所致，发生率约为1/1 000[35]。事实上这一不良反应常常被临床医生高估。拉莫三嗪所致的皮疹，一般为良性皮疹，如荨麻疹、单纯麻疹样皮疹、多形性红斑等。一般在加用抗过敏药物或停用拉莫三嗪后很快得到缓解。本研究显示，单用拉莫三嗪治疗双相障碍的不良反应发生率低于单用丙戊酸钠[10,25]，单用拉莫三嗪与单用碳酸锂[17,18]，以及拉莫三嗪联合其他一种药物与单用其他一种药物[13,15,19,20]治疗双相情感障碍的不良反应发生率比较差异无统计学意义。

综上所述，有限的证据表明，单用拉莫三嗪治疗双相障碍(主要是双相障碍抑郁发作或双相障碍混合发作)的疗效大体与丙戊酸钠和碳酸锂相当。联合其他药物应用疗效更优。单用拉莫三嗪的不良反应发生率低于单用丙戊酸钠。联合其他药物应用时，不良反应未明显增加。然而，由于纳入的研究都是国内文献报告，质量普遍不高，故以上结论仅作为临床参考。