赵文文　赵文飞　冯青青　马晓燕　闫文娴　魏红梅

[摘要]目的 探讨窗口期化疗联合持续静脉泵入重组人血管内皮抑制素（恩度）治疗驱动基因阴性非小细胞肺癌的临床效果及安全性。

方法选取ⅢB～Ⅳ期、常见驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌病人36例，予以持续静脉泵入恩度联合窗口期化疗治疗，连续给药2～12个周期，每完成2个治疗周期行疗效评价及生活质量、不良反应评估。

结果36例病人均完成至少2周期的化疗方案，临床疗效达完全缓解1例，部分缓解14例，稳定12例，进展9例，客观有效率为41.7%，疾病控制率为75.0%;生活质量明显改善13例。4例病人治疗期间出现恩度相关不良反应，均为1～3级。

结论持续静脉泵入恩度联合窗口期化疗药物治疗，可有效提高驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌病人临床受益率，总体安全性良好，毒副反应均能耐受。

[关键词]重组人血管内皮抑制素;癌，非小细胞肺;血管生成抑制剂;抗肿瘤联合化疗方案

[中图分类号]R730.26

[文献标志码]A

[文章编号]2096-5532（2020）01-0084-04

据相关统计，2015年中国肺癌新发病例数占恶性肿瘤的首位，同年肺癌死亡病例占恶性肿瘤死因的21.68%，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占全部肺癌病例的80%～85%[1-3]。常见驱动基因阳性晚期NSCLC靶向治疗药物方面的研究已颇有成效，大部分可显著提高疗效[4]。驱动基因阴性晚期NSCLC目前最佳治疗方案为抗血管生成药物联合含铂双药化疗。恩度为我国自主研发的泛靶点抗血管生成药物，已广泛应用于晚期NSCLC病人[5-6]。传统恩度用药剂量为7.5mg/m2，每日静脉滴注3～4h，连续输注14d。恩度半衰期较短，该方法用药病人血药浓度波动较大，可能影响疗效[7]。如何更优化地使用恩度以达到最佳疗效仍在探索中。本文回顾性分析我院应用恩度静脉持续泵注联合化疗治疗驱动基因阴性晚期NSCLC病人36例的效果，探讨恩度更优化的用药方式及其对临床疗效的影响，为临床治疗NSCLC病人提供依据。现将结果报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料

NSCLC病人36例，为我院2014年1月—2018年12月收治、经病理确诊、ⅢB～Ⅳ期、组织学或血液学标本检测显示肺癌常见驱动基因阴性的病人。常见驱动基因包括表皮生长因子受体（EGFR）基因、间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因、C-Ros癌基因1（ROS1）、人表皮生长因子受体-2（HER-2）基因等。其中鳞癌5例，腺癌31例。所有病人重要器官无功能障碍，预计生存期为3个月以上;均完成至少2个周期的恩度联合化疗，每2个治疗周期完成一次疗效评价，直至疾病进展。36例病人中，男24例，女12例;年龄50～80岁，平均（59.51±8.07）岁;24例有吸烟史。体力活动状态ECOG评分（PS评分）均为0～2分。治疗前临床分期为ⅢB期9例，Ⅳ期27例。初诊合并咯血或痰中带血5例，糖尿病5例，高血压9例，肝炎2例，冠心病5例，肿瘤家族史11例，胸腔积液4例。恩度联合化疗一线药物治疗20例，二线11例，三线5例。化疗方案：多西他赛联合卡铂（TP方案）10例（27%），培美曲塞联合卡铂（PP方案）19例（56%），培美曲塞单药7例（17%）。

1.2治疗方法

恩度静脉持续泵注采用便携式输液泵（美国BD公司），持续48h静脉泵入恩度15mg/m2，窗口期（第3天）化疗，化疗结束后第2天继续持续120h静脉泵入恩度。在化疗期间密切观察病人的病情，预防性使用止吐药物，对Ⅲ～Ⅳ度白细胞、粒细胞减少的病人给予集落刺激因子治疗。连续用药2～12个周期。

1.3临床疗效评价方法

病人治疗前完善血常规、生化指标、凝血指标、肿瘤标志物等常规检查，每周对病人进行血常规、生化指标检查，监测治疗过程，并对病人定期随访。每2个治疗周期对病人进行全身浅表淋巴结彩超、胸部CT、腹部CT、盆腔CT、颅脑磁共振、全身骨显像等影像学评估，直至出现疾病进展。临床疗效评估：根据RECIST1.1标准[8]将治疗结果分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD），客观有效率（ORR）=（CR+PR）/总例数×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/总例数×100%。生活质量（QOL）的评估参考Karnofsky评分（KPS）变化，以治疗后KPS增加≥10分为QOL改善，KPS增加或减少<10分为QOL稳定，KPS减少≥10分为QOL降低。

1.4不良反应评价

不良反应根据美国癌症研究通用不良事件标准（NCICTCAE5.0版）进行评估。

2结果

2.1临床疗效

入组病人中16例完成<4周期、20例完成≥4周期治疗。其中，CR者1例，PR者14例，SD者12例，PD者9例，ORR为41.7%，DCR为75.0%。疾病进展时间（TTP）为6.6个月，总生存期（OS）为17.1个月。

2.2QOL评估

治疗2周期后，13例病人（36.1%）QOL得到改善，13例病人（36.1%）QOL稳定，仅有10例病人（27.8%）QOL降低，QOL改善稳定率达到72.2%。

2.3不良反应

治疗过程中，病人无治疗相关死亡。恩度相关性不良反应包括：心电图T波改变2例，神经毒性1例，2级高血压1例，无病人出血。化疗不良反应：Ⅰ度胃肠道反应3例，Ⅰ/Ⅱ级骨髓抑制3例、Ⅲ级骨髓抑制2例，肝功能损伤2例，脱发2例，皮疹1例，对症治疗后均恢复正常。所有病人治療期间不良反应均为1～3级。

3讨论

恩度是我国科学家自主研发并取得良好临床疗效的泛靶点抗血管生成药物，是一种内源性血管生成抑制剂，可有效抑制肿瘤血管生成。有Ⅲ期临床试验报道了在长春瑞滨联合顺铂方案（NP）化疗的基础上，观察恩度治疗晚期NSCLC病人的疗效和安全性，NP联合恩度治疗322例，有效率为35.4%，

DCR为73.3%;NP联合安慰剂方案治疗164例，有效率为19.5%，DCR为64.0%，两组有效率和DCR比较差异有显著性;两组3/4级毒性反应比较差异无显著性[9]。该研究确立了恩度在晚期NSCLC一线标准治疗地位。目前已有多项大型Ⅲ期临床研究（ECOG4599、BEYOND）结果均证实，抗血管生成药物联合含铂双药化疗为无驱动基因突变的非鳞癌的NSCLC标准的一线治疗方案[10-11]。

恩度抗肿瘤血管生成的机制为：恩度作用于肿瘤新生血管的内皮细胞，抑制内皮细胞增殖和迁移，诱导内皮细胞凋亡，关闭肿瘤异常开关，阻断肿瘤细胞的营养供给，从而抑制肿瘤的生长和转移，达到治疗目的[12]。多项研究结果均显示，恩度是一种泛靶点的抗肿瘤血管靶向治疗药物，对肿瘤血管生成的多条信号通路有广泛的抑制或调节作用[13]。可促使肿瘤血管正常化，改善肿瘤乏氧，增加肿瘤的放化疗敏感性[14]。

传统恩度用药剂量为7.5mg/m2，每日静脉滴注3～4h，连续输注14d。通常化疗当天不停用恩度。但是恩度半衰期较短，只有10h左右，每日短时间输注而非24h持续泵入会造成体内血药浓度波动过大，无法维持稳态的浓度，可能无法最大程度发挥药物疗效[15-16]。本研究采用15mg/m2持续静脉泵入恩度，持续保持体内药物的有效血药浓度，避免静脉滴注恩度间隔引起的血药浓度波动，最大程度发挥药物疗效。恩度Ⅰ期临床研究证实，持续泵入7.5～30.0mg/（m2·d）的恩度对人体是安全的，未出现剂量限制性毒性，未达到最大耐受剂量，持续静脉输注15mg/m2的恩度，有望大幅度提高治疗有效率[17]。FOLKMAN等[18-19]研究亦表明，低剂量持續给予抗血管生成药物能够提高抗肿瘤效果。以上研究结果为持续静脉输注恩度提供了理论依据。此外，本研究基于肿瘤血管正常化的窗口期应用化疗，即持续48h静脉泵入恩度，第3天单独应用化疗。肿瘤血管通常存在异常畸形，可改变血管渗透压，影响化疗药物进入肿瘤细胞[20]。血管内皮抑制素可使组织内部杂乱的血管网正常化，达到“血管正常化时间窗”（一般为恩度应用的第3～7天），使化疗药物更容易进入肿瘤组织[21-23]。本研究用药方法避免了化疗药物灭活血管内皮抑制素的可能性，降低恩度与化疗药物同时应用可能潜在的药物拮抗反应，探讨优化用药方式。目前临床上无相关的系统研究结果[24]。

本文研究应用恩度静脉持续泵注联合化疗治疗驱动基因阴性晚期NSCLC病人36例，结果显示ORR为41.7%，DCR为75.0%，TTP为6.6个月，病人生活质量提高，未出现恩度相关的3/4级毒性反应，有较高的临床获益率及良好的耐受性，治疗效果略优于既往Ⅲ期临床试验结果[9]，考虑可能与本研究采用恩度静脉泵持续泵入和窗口期化疗有关。根据CSCO指南及NCCN指南，PS评分较好而不能手术的ⅢB期和Ⅳ期驱动基因阴性的NSCLC病人可以从化疗中获益。Ⅲ期随机临床试验表明，含铂的二联方案治疗病人具有相似的客观缓解率和生存率，含铂的二联方案在毒性反应、使用方便性和费用上略有差异，临床医生可以根据病人的情况施行个体化治疗。因此，本研究中化疗方案不同对临床疗效影响较小。

对于无驱动基因突变的晚期NSCLC一线标准治疗方案为抗血管生成药物联合含铂双药化疗，常用的抗血管生成药物包括贝伐珠单抗、恩度。有研究显示，年龄大于70岁、鳞癌病人应用贝伐珠单抗治疗出现高血压、出血、蛋白尿等副作用风险更高，该疗法在老年及鳞癌病人的临床应用中受限[25-27]。CHEN等[28]研究显示，恩度联合吉西他滨单药一线治疗老年晚期NSCLC病人的DCR、ORR均高于单药对照组，同时安全性良好，说明年龄并不是恩度及化疗应用的绝对限制性因素[29-30]。本研究中有8例病人年龄大于70岁，占总人数的22.2%，治疗过程中未出现严重不良反应，亦提示恩度在临床应用时可考虑适当放宽年龄。有研究显示，恩度治疗对心脏有一定的毒副作用[31]。本研究病人出现心电图T波改变2例，2级高血压1例，经心内科协助处理，病人均能耐受。提示病人在应用恩度前应完善心功能评估，对既往有高血压、冠心病等基础疾病病史者，要严密监测、注意心脏不良反应的发生。

综上所述，持续静脉泵注恩度联合间插化疗治疗驱动基因阴性的晚期NSCLC安全、有效。但本研究病例数偏少，需要临床扩大病人数量，进一步探讨如何优化治疗方案，为病人带来更多生存获益。

[参考文献]

[1]SIAD，VILLANUEVAA，FRIEDMANSL，etal.Livercancercelloforigin，molecularclass，andeffectsonpatientprognosis[J].Gastroenterology，2017，152（4）：745-761.

[2]CHENWQ，ZHENGRS，BAADEPD，etal.CancerstatisticsinChina，2015[J].CA-ACancerJournalforClinicians，2016，66（2）：115-132.

[3]ZHENGRongshou，QUChunfeng，ZHANGSiwei，etal.Li-

vercancerincidenceandmortalityinChina：temporaltrendsandprojectionsto2030[J].ChineseJournalofCancerResearch，2018，30（6）：571-579.

[4]赵青春，崔力元，陈军.非小细胞肺癌靶向治疗进展[J].转化医学（电子杂志），2018，5（11）：54-60.

[5]王慧，陆舜.VEGFR抑制剂在晚期NSCLC靶向治疗中的研究进展[J].实用肿瘤杂志，2018，33（4）：289-296.

[6]徐辉，秦文娟，郭瑞祥，等.同步放化疗联合恩度治疗局部中晚期非小细胞肺癌的疗效[J].实用癌症杂志，2018，33（3）：450-453.

[7]HUWeiheng，FANGJian，NIEJun，etal.Efficacyandsafetyofextendeduseofplatinum-baseddoubletchemotherapyplusendostatininpatientswithadvancednonsmallcelllungcancer[J].Medicine，2016，95（28）：e4183.

[8]EISENHAUEREA，THERASSEP，BOGAERTSJ，etal.Newresponseevaluationcriteriainsolidtumours：revisedRECISTguideline（version1.1）[J].EuropeanJournalofCancer，2009，45（2）：228-247.

[9]王金万，孙燕，刘永煜，等.重组人血管内皮抑素联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究[J].中国肺癌杂志，2005，8（4）：283-290.

[10]RECKM，VONPAWELJ，ZATLOUKALP，etal.PhaseⅢtrialofcisplatinplusgemcitabinewitheitherplaceboorbevacizumabasfirst-linetherapyfornonsquamousnon-small-celllungcancer：AVAil[J].JournalofClinicalOncology，2009，27（8）：1227-1234.

[11]ZHOUCaicun，WUYilong，CHENGongyan，etal.BEYOND：arandomized，double-blind，placebo-controlled，multicenter，phaseⅢstudyoffirst-linecarboplatin/paclita-xelplusbevacizumaborplaceboinChinesepatientswithadvancedorrecurrentnonsquamousnon-small-celllungcancer[J].JournalofClinicalOncology，2015，33（19）：2197-2204.

[12]FOLKMANJ.Antiangiogenesisincancertherapy-endostatinanditsmechanismsofaction[J].ExperimentalCellResearch，2006，312（5）：594-607.

[13]BARJ，GOSSGD.Tumorvasculatureasatherapeutictargetinnon-smallcelllungcancer[J].JournalofThoracicOncology，2012，7（3）：609-620.

[14]SANDLERA，YIJ，DAHLBERGS，etal.TreatmentoutcomesbytumorhistologyinEasternCooperativeGroupStudyE4599ofbevacizumabwithpaclitaxel/carboplatinforadvancednon-smallcelllungcancer[J].JournalofThoracicOncology：OfficialPublicationoftheInternationalAssociationfortheStudyofLungCancer，2010，5（9）：1416-1423.

[15]JIANGXD，QIAOY，DAIP，etal.EnhancementofrecombinanthumanendostatinontheradiosensitivityofhumanpulmonaryadenocarcinomaA549cellsanditsmechanism[J].JBiomedBiotechnol，2012，2012：301931.

[16]虞希晨，壽军，周权.重组人血管内皮抑制素在静脉输液中的稳定性研究[J].中国现代应用药学，2013，30（12）：1299-1302.

[17]周青，胡静雯，尹荣，等.重组人血管内皮抑素静脉泵入联合窗口期化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察[J].临床肿瘤学杂志，2014，19（12）：1113-1117.

[18]FOLKMANJ，BACHM，ROWEJW，etal.Tumorangiogenesis-therapeuticimplications[J].NewEnglandJournalofMedicine，1971，285（21）：1182-1189.

[19]FOLKMANJ，HAHNFELDTP，HLATKYL.Cancer：lookingoutsidethegenome[J].NatureReviewsMolecularCellBiology，2000，1（1）：76-79.

[20]JAINRK.Normalizationoftumorvasculature：anemergingconceptinantiangiogenictherapy[J].Science（NewYork，N.Y.），2005，307（576）：58-62.

[21]刘宝东，胡牧，刘磊，等.重组人血管内皮抑素在非小细胞肺癌患者肿瘤血管正常化时间窗研究[J].中国医学前沿杂志（电子版），2017，993：8-12.

[22]吴迅，何朗.重组人血管内皮抑素时间窗研究进展[J].西部医学，2017，29（12）：1777-1780.

[23]LINMI，SESSAWC.Antiangiogenictherapy：creatingaunique“window”ofopportunity[J].CancerCell，2004，6（6）：529-531.

[24]魏红梅，秦叔逵，殷晓进，等.重组人血管内皮抑素间插联合顺铂对H22小鼠腹水瘤抑制作用的研究[J].临床肿瘤学杂志，2014，19（2）：122-127.

[25]罗鑫，叶晓芬，蔡映云，等.结直肠癌和非小细胞肺癌患者发生贝伐珠单抗相关蛋白尿事件的危险因素分析[J].药物不良反应杂志，2019，21（2）：118-122.

[26]卢明清，周红梅，周旭光.贝伐单抗或血管内皮抑制素联合化疗治疗局部晚期EGFR野生型非小细胞肺癌的近期疗效及毒副反应[J].中国肿瘤生物治疗杂志，2019，26（4）：426-430.

[27]黄晏阳，侯晶晶，王子奇，等.非小细胞肺癌治疗中贝伐珠单抗相关性高血压的研究进展[J].中国实用医刊，2016，43（24）：124-126.

[28]CHENQun，SHIQin，XIEQiang，etal.P2.03a-005Astudyofendostarcombinedwithgemcitabineinthefirst-linetreatmentoftheelderlypatientswithadvancednon-smallcelllungcancer[J].JournalofThoracicOncology，2017，12（1）：S889-S890.

[29]付卫旭，欧阳伟炜，苏胜发，等.同期放化疗对不同年龄Ⅳ期非小细胞肺癌生存影响——两项前瞻性研究再分析[J].中华放射肿瘤学杂志，2019，28（4）：262-267.

[30]贺明刚，李志华，王丹婷，等.GP方案化療联合恩度治疗老年非小细胞肺癌的效果及对预后的影响研究[J].实用老年医学，2019，33（3）：277-280.

[31]曹芳，崔洁.恩度治疗非小细胞肺癌患者的心脏毒性研究进展[J].海南医学，2015，22（7）：1016-1019.

（本文编辑 黄建乡）