赵俊伟

摘 要 本文改进丙硫菌唑合成工艺，降低合成风险，提高合成效率。依次通过与邻氯苯乙酸甲酯进行缩合反应得到1-（1-氯环丙基）-2-邻氯苯基乙酮，与硫酸二甲酯发生环氧化反应得到2-（1-氯环丙基）-2-邻氯苄基环氧乙烷，与水合肼发生肼解反应得到1-邻氯苯基-2-（1-氯环丙基）-2-羟基-3-肼基丙烷，与硫氰化钠进行环化反应获得2-[2-（1-氯环丙基）-3-邻氯苄基-2-羟丙基]-1，2，4-三唑烷-3-硫酮，最后经过氧化反应得到丙硫菌唑。通过改进的合成工艺获得了纯度99%丙硫菌唑原药。实验改进了丙硫菌唑的合成工艺，降低了生产中使用格氏试剂和格氏反应带来的风险，避免了苛刻的反应条件，提高了丙硫菌唑合成效率。因此，该工艺适用于丙硫菌唑的大规模工业化生产。

关键词 三唑硫酮 杀菌剂 丙硫菌唑

中图分类号：R914 文献标识码：A 文章编号：1007-0745（2020）03-0035-02

丙硫菌唑是拜耳公司开发的三唑硫酮类杀菌剂，它是世界上十大杀真菌剂之一。其作用机理是抑制真菌中的固醇。羊毛甾醇或2，4-亚甲基二氢羊毛甾醇的前体在位置14处为脱甲基，其为脱甲基抑制剂。[1]它主要用于预防和控制许多谷物疾病，例如小麦、谷物、低芥酸菜子、花生和豆类。它对几乎所有小麦疾病都有良好的控制效果，還可以抵抗油菜和花生的土壤传播疾病以及严重的叶子疾病。剂量通常为200g（ai）/hm2。其作用机理是抑制真菌的前体羊毛甾醇或2，4-亚甲基二氢羊毛甾醇的去甲基化，且毒性低，无致畸，诱变，对胚胎无毒，对人类和环境安全以及许多其他好处。它被认为是最有前途的三唑杀菌剂之一。保硫康唑不仅具有全身活性，而且还具有优异的保护，治疗和根除活性，并且明显具有增加产量的作用。与三唑类杀真菌剂相比，原硫代康唑具有更广的杀真菌活性。保硫康唑不是非常有毒，无致畸性，致突变性，对胚胎无毒，对人类和环境无害。它主要用于预防和控制谷物、小麦、豆类和其他农作物的许多疾病，并且几乎具有所有的小麦疾病。具有良好的防治效果，例如白粉病、枯萎病、叶斑、净斑、云纹等。

据文献[2]报道，丙硫菌唑的主流合成途径是基于乙酰丁内酯通过氯化，开环，闭环和随后的氯化反应得到化合物Ⅳ。使邻氯苄基氯与化合物IV反应以获得环氧化物，与水合肼进行肼解反应，然后闭环氧化以获得原硫代康唑。氧化反应的最后步骤已在文献中描述。

目前，主要方法是使用氯化铁（Ⅲ）水溶液进行氧化。马艺超等人在德国的拜耳公司专利中报告说，使用过量的氯化铁进行氧化。报道说，在等摩尔量的氯化铁和过氧化氢体系中，氧化需要乙酸乙酯萃取和后处理，产率为93%，徐宁报告说氯化铁的含量大约高出50%，产率为45%，王洪伟等人据报道，在甲基叔丁基醚体系中引入了空气，在没有催化剂的情况下进行氧化，收率约为80%。在上述方法中，氯化铁的量很大，因此产生了大量的铁盐废水，必须用过氧化氢将其回收。使用后，如果氯化铁的量少或不添加氯化铁，则会影响产品含量和外包，从而限制了大规模生产，过氧化氢或空气氧化的收率很低。在文献报道的基础上，已经尝试改进现有的使用甲醇作为溶剂的方法，该方法在催化量的三氯化铁（Ⅲ）的存在下使用氧气或空气作为氧化剂来合成原硫代康康唑。解决了几乎定量的反应。氯化铁的过量使用导致三废，难以回收和氧化产率低的问题。研究了催化剂用量，氧气浓度，反应温度和溶剂用量等因素对反应的影响。[3]

目前，已报道的丙硫菌唑原药的合成路线主要是以1-乙酰基-1-氯环丙烷为原料，经过氯化之后取代反应引入三氮唑环，然后与2-氯苄基氯化镁进行格氏反应得到羟基结构，之后再进行硫化取代，最终得到目标产物丙硫菌唑。由于现存的几种合成方法都用到了格氏试剂及格氏反应，在反应在工业生产中存在着较高的安全风险，且整体产率较低。[4]

为避免上述问题，本文对丙硫菌唑的合成工艺进行研究。实验表明：以化合物γ-丁内酯为起始原料，经过氯化醇解及关环等反应合成1-氯-1-甲酸甲酯环丙烷，再经过与邻氯苯乙酸甲酯合成1-（1-氯环丙基）-2-邻氯苯基乙酮，然后通过环氧化反应合成2-（1-氯环丙基）-2-邻氯苄基环氧乙烷，接着与水合肼反应合成了1-邻氯苯基-2-（1-氯环丙基）-2-羟基-3-肼基丙烷，然后与硫氰酸盐反应生成2-[2-（1-氯环丙基）-3-邻氯苄基-2-羟丙基]-1，2，4-三唑烷-3-硫酮，最后经过氧化可以得到丙硫菌唑。该方法避免了使用格氏试剂和格氏反应，提高了工业生产的安全性。

1 试剂与仪器

试剂：γ-丁内酯（98%，合肥天健化工有限公司），磺酰氯、四丁基溴化铵（99%，上海阿拉丁生化科技股份有限公司），邻氯苯乙酸甲酯（98%，江苏常州后美化工厂），水合肼（99%，上海迈瑞尔化学技术有限公司）。

仪器：气相-质谱联用（Agilent8860/5977B），气相色谱仪（Agilent8860），高效液相色谱仪（岛津LC-16A），核磁共振仪（Bruker400MHz）。

2 实验方法与结果

2.1 1-氯-1-甲酸甲酯-环丙烷的合成

向装有温度计和机械搅拌的500mL四口瓶中加入γ-丁内酯120g（1.36mol），升温至120℃，开始缓慢通入氯气116g（1.63mol），NaOH溶液吸收尾气，通氯约6h，通氯完毕后，在120℃条件下继续搅拌1h。降温至25℃，加入200mL水洗涤，分出有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH=7，静置，分出下层有机相，用无水硫酸镁干燥，得到黄色油状物195g，产率90%。在0℃、N2保护条件下，向装有温度计的四口瓶中分别加入上述油状物195g（1.20mol）、甲醇300mL，然后缓慢滴加磺酰氯202g（1.50mol），滴加完毕后，回流6h。最后降温至0℃，加水淬灭，用二氯乙烷萃取（50mL×3），收集有机相用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH=6～7，分出有机相，干燥，蒸出溶剂，得到177g淡黄色油状液体，产率：95%。

在装有温度计的三口瓶中分别加入300mL水、68g（1.71mol）氢氧化钠、3g（9.30mmol）四丁基溴化铵，搅拌均匀，升温至70℃，缓慢加滴加上述黄色油状物177g（1.14mol），滴加完毕后，升温至80℃保温10min。反应结束，升温至100℃，蒸出产物，得到147g無色液体（1-氯-1-甲酸甲酯-环丙烷），收率为96%。

2.2 1-（1-氯环丙基）-2-邻氯苯基乙酮的合成

称取邻氯苯乙酸甲酯66g（0.36mol）、四氢呋喃80mL、氢化钠9g（0.37mol），搅拌溶解，氢化钠完全溶解后，滴加1-氯-1-甲酸甲酯-环丙烷50g（0.37mol），升温至回流，保温4h，气相跟踪，1-氯-1-甲酸甲酯-环丙烷转化率99%以上，降温至20℃，加入10%稀盐酸溶液60mL淬灭反应液，加入四丁基溴化铵3g（9.30mol），升温回流，保温5h，降至20℃，静置，分出有机相，水相用二氯乙烷萃取（50mL×2），合并有机相，脱去溶剂，得68g淡黄色液体[1-（1-氯环丙基）-2-（2-氯苯基）乙酮]，收率为80%。

2.3 2-（1-氯环丙基）-2-邻氯苄基环氧乙烷的合成

向500mL的四口瓶中依次加入100g甲苯、30g二甲硫醚（0.50mol），升温至35℃，滴加硫酸二甲酯41g（0.33mol），滴加完成后，在35℃下搅拌4h。降温至10℃，加入65g1-（1-氯环丙基）-2-（2-氯苯基）乙酮（0.28mol），搅拌0.5h后，分批加入47g氢氧化钾（0.75mol），并在该温度下继续搅拌2h，然后加入80g水，搅拌，静置，分出下层水相，有机相用水洗涤，然后负压蒸除有机溶剂，得到64g黄色油状物[2-（1-氯环丙基）-2-（2-氯苄基）环氧乙烷]，收率为80%。1HNMR（400Hz，DMSO-d6）δ：7.0～7.5（4H，m），3.7（2H，s），3.4（2H，s），1.6（2H，m），1.2～1.4（2H，m）。

2.4 1-邻氯苯基-2-（1-氯环丙基）-2-羟基-3-肼基丙烷的合成

向500mL的四口瓶中依次加入甲醇150mL、2-（1-氯环丙基）-2-（2-氯苄基）环氧乙烷50g（0.20mol），搅拌降温至20℃，加入20g碳酸钾（0.15mol），搅拌均匀，滴加23g水合肼（0.36mol），滴加完毕后，缓慢升温至70℃，保温4h。HPLC跟踪反应，原料转化率99%以上，降温至20℃，加入50mL水，负压脱去甲醇，然后加入200mL甲苯、100mL水，搅拌10min，静置，分出有机相，水相用甲苯萃取（50mL×2），合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤1次，静置，分出有机相，负压脱溶，得到40g黄色油状物[1-（2-氯苯基）-2-（1-氯环丙基）-2-羟基-3-肼基丙烷]，收率为72%。

2.5 2-[2-（1-氯环丙基）-3-邻氯苄基-2-羟丙基]-1，2，4-三唑烷-3-硫酮的合成

向500mL四口瓶中依次加入乙腈100mL、1-（2-氯苯基）-2-（1-氯环丙基）-2-羟基-3-肼基丙烷30g（0.12mol），降温至25℃，滴加甲醛9g（0.12mol），滴加完毕后，搅拌30min，加入硫氰化钠10g（0.13mol），搅拌10min，控温10℃以下，加入硫酸18g（98%，0.15mol），保温2h，HPLC跟踪至原料转化率99%以上，加入水60mL，升温至30℃，搅拌30min，减压抽滤。滤饼加入100mL水，搅拌30min，减压抽滤，得到38g灰白色固体2-[2-（1-氯环丙基）-3-邻氯苯基-2-羟丙基]-1，2，4-三唑烷-3-硫酮，收率为91%。

2.6 丙硫菌唑的合成

向500mL四口瓶中依次加入60g水、56g六水合三氯化铁（0.21mol），搅拌溶解，降温至50℃，加入38g的2-（2-（1-氯环丙基）-3-（2-氯苄基）-2-羟丙基）-1，2，4-三唑硫酮（0.11mol），在50℃下搅拌2h，HPLC跟踪至原料转化率99%以上，降温至10℃以下，减压抽滤，得到36g白色固体（丙硫菌唑），含量99.2%，收率95%。1HNMR（400Hz，DMSO-d6）δ：12.5（bs，1H），7.9（s，1H），7.5～7.6（m，1H），7.3～7.4（m，1H），7.2～7.3（m，2H），4.8（d，J=18.5Hz，1H），4.5（d，J=18.5Hz，1H），4.2（s，1H），3.6（d，J=17.5Hz，1H），3.2（d，J=17.5Hz，1H），0.9～1.0（m，1H），0.8～0.9（m，3H）。

3 结论

实验改进了丙硫菌唑的合成工艺，降低了生产中使用格氏试剂和格氏反应带来的风险，避免了苛刻的反应条件，提高了丙硫菌唑合成效率。因此，该工艺适用于丙硫菌唑的大规模工业化生产。

参考文献：

[1] 黄华树，柏亚罗.丙硫菌唑的全球市场与应用开发[J].现代农药，2017，16（06）：45-51.

[2] 关爱莹，李林，刘长令.新型三唑硫酮类杀菌剂丙硫菌唑[J].农药，2003，42（09）：42-43.

[3] 闫佳会.抗病品种与药剂防治对青海省小麦白粉病防控效果研究[J].大麦与谷类科学，2019，36（03）：31-35.

[4] 范文忠，杨静，郑玉石. 不同复配杀菌剂对人参菌核病病菌的室内毒力及田间药效试验[J].农药，2019，58（04）：296-299.

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