冯亚南，孙立涛，卢 瑞，李晓莹，张 爽

子痫前期是一种与妊娠相关的高血压疾病，是导致母婴死亡的主要原因。其使世界范围内3%～6%的妊娠变得复杂化，且在发展中国家的发病率高达17%[1-2]。子痫前期通常在妊娠后期发病，是一种以高血压和蛋白尿为特征的快速进展的疾病。目前尚无有效的治疗方法，当威胁孕妇的生命安全时，分娩是唯一的选择。全球范围内每年因子痫前期导致的胎儿和新生儿死亡病例超过50万例，孕产妇死亡病例超过7万例[3]。显然，寻找该疾病的病因至关重要。目前胎盘功能障碍引起的内皮损伤和炎性反应被认为是子痫前期的主要原因[4]。近年研究发现激活素A在炎症和免疫中发挥着复杂的作用，在炎症早期起促进炎症的作用，但对已经处于炎症状态的细胞会刺激抗炎作用[5-7]。且大量的国外研究报道激活素A在子痫前期患者的胎盘组织中表达水平升高，且证实ACVR2A（activin A receptor type 2A）基因与子痫前期的发病机制密切相关。因此现对ACVR2A在子痫前期的作用机制进行综述。

1 ACVR2A的结构及作用

ACVR2A位于2q22.3，属于转化生长因子β（TGF-β）受体家族成员，是由513个氨基酸组成的70～75 ku的蛋白质，全长85 796 bp，有11个外显子。ACVR2A是激活素的跨膜受体，具有富含半胱氨酸的细胞外配体结合域、单通道跨膜域和具有本构性丝氨酸/苏氨酸激酶活性的细胞内域。在结合激活素时，ACVR2与ACVR1结合并磷酸化ACVR1。ACVR1反过来磷酸化Smad2和（或）Smad3。磷酸化的Smad2和Smad3与Smad4结合，转运到细胞核，调控基因表达。激活素信号转导过程中可能存在其他非Smad通路，包括RhoA-ROCK-MEKK1-JNK和MEKK1-p38通路。除激活素外，肌生成抑制素、Nodal和骨形态发生蛋白7（BMP-7）等配体也可能与ACVR2结合，影响信号转导。

ACVR2A在骨骼肌、胃、心脏、子宫内膜、睾丸、前列腺、卵巢、神经等多种组织中均有丰富的表达。ACVR2A和ACVR2B的细胞表面水平由激活素受体相互作用蛋白（ARIPs）调控。激活素信号通过其受体ACVR1和ACVR2在细胞增殖、分化、凋亡、代谢、免疫反应、伤口修复和内分泌功能中发挥作用。罗清琼等[8]证实激活素A在原发性干燥综合征患者组织和血清中的表达水平显著高于健康对照组，进一步证实激活素A具有免疫调节作用。Zhuo等[9]的研究结果表明ACVR2A的丢失在癌症进展和远处转移中具有重要作用，并且可以作为结肠癌患者的预后标志物。

2 子痫前期的发病机制

子痫前期是一种复杂的异质性疾病，病因多样。大量的分析和研究表明，环境、生物和遗传风险因素均与子痫前期有关。一些生理系统，包括血液调节、代谢、体内平衡和炎症反应等都参与了子痫前期的发病过程。目前普遍认为，胎盘浅着床和螺旋动脉重铸障碍是子痫前期发病的重要环节。

正常情况下，细胞滋养层细胞首先侵入螺旋动脉的蜕膜段，其次在第二阶段，它们侵入动脉的子宫肌层部分。这一过程会导致血管失去肌层介质，从而形成管径宽且阻力低的血管，以适应增加的血流量。在患有子痫前期的妇女中，细胞滋养层不会侵入螺旋动脉的子宫肌层部分。血管依然小而窄，具有收缩能力，导致胎盘的低灌注和缺氧[10]。子痫前期的第一阶段发生在该疾病的临床表现出现之前。目前尚不清楚子痫前期患者的子宫胎盘循环没有正常发育的原因，但血管、免疫和遗传因素都牵涉其中[11]。

子痫前期的第二阶段是由于母体对异常胎盘的炎症反应和随后的胎盘缺氧，这被称为母体系统内皮细胞的激活[12]。由此导致的缺氧和随后的氧化应激导致母体螺旋动脉内皮细胞功能障碍[13]。胎盘释放过量的抗血管生成因子，例如可溶性fms样酪氨酸激酶 1（sFlt-1）和可溶性内皮糖蛋白（sEng），这些因子在出现临床症状前几周在母体循环中增加[14]。同时，胎盘生长因子（PlGF）、血管内皮生长因子（VEGF）等促血管生成因子水平下降。抗血管生成因子抵消了促血管生成因子的作用，而促血管生成因子是维持血管内皮的关键[15]。胎盘碎片脱落到母体循环中涉及促炎细胞因子如肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素 6（IL-6）的释放[16-18]，这是子痫前期中内皮细胞活化的重要介质[19]。随着胎盘的营养缺乏加剧，母体出现高血压及蛋白尿等症状。

血管内皮有许多基本功能，其负责通过释放血管收缩剂和血管扩张剂来控制平滑肌张力，以及控制抗凝、抗血小板活性和纤溶[20]。内皮细胞存在于整个循环系统中。因此，胎盘内皮功能障碍在各器官系统中均有表现，例如毛细血管渗漏引起的水肿，肾小管蛋白过滤改变引起的蛋白尿，肺泡液渗漏引起的肺水肿，小血管内壁损伤引起的肝功能障碍，导致溶血和纤维蛋白沉积。中枢神经系统收缩也会影响大脑血管内皮的通透性，从而导致头痛和视觉障碍。

3 ACVR2A与子痫前期

ACVR2A是细胞信号蛋白激活素A的受体，被认为是生殖功能的重要调节因子。与激活素A受体ⅠB（ALK-4）共同在妊娠期发挥重要作用，尤其是在蜕膜化、滋养细胞浸润和胎盘形成过程中起重要作用[21-24]。2019年Glotov等[25]的研究发现ACVR2A受体mRNA在子痫前期蜕膜和绒毛蜕膜组织中的表达明显降低。蜕膜间质细胞ACVR2A表达降低，导致蜕膜化标志催乳素mRNA表达降低，滋养细胞黏附、增殖、迁移和侵袭调节异常。有研究表明子痫前期患者胎盘中miR-195表达的降低导致ACVR2A升高，后者可抑制滋养细胞的侵袭，导致螺旋动脉重铸不足，从而影响子痫前期的病理生理特征[26]。

有学者对子痫前期患者的血清进行研究发现，与相匹配的对照组相比，子痫前期孕妇血清中的激活素A浓度增加，且胎盘被认为是母循环激活素A的主要来源[27-28]。因此推测激活素A通过影响滋养层细胞的增殖和凋亡，从而影响滋养层细胞的侵袭能力，进而造成胎盘“浅着床”和血管重铸障碍。ACVR2A表达的改变与激活素A的改变有相似的作用，导致胎盘与缺血胎盘联合发生的不平衡事件，从而引发母体综合征的病理生理级联。激活素A受体表达或作用的改变，特别是ACVR2A，可以增加已经升高的激活素A的活性，加剧内皮细胞的激活。这也进一步解释了子痫前期螺旋动脉改变不足的原因，随后的胎盘缺氧和激活素A释放不足引发子痫前期的母体综合征。此外，体外实验表明，ACVR2A的表达降低可导致血管内皮细胞功能失调、增殖和通透性改变[29]。

关于ACVR2A与子痫前期的关联，仍存在争议。Moses等[30]首次报道了34个澳大利亚/新西兰家系的ACVR2A（rs1424954）与子痫前期之间存在遗传关联。但是Lokki等[31]对芬兰人群的研究并未能证明rs1424954与子痫前期之间的相关性。Roten等[32]从单核苷酸多态性（SNPs）出发，在挪威进行了一项大规模的病例-对照研究，该研究纳入了1 139例子痫前期妊娠妇女和2 269例正常妊娠妇女，发现在ACVR2A 中的 6 个 SNPs（rs1014064、rs17742134、rs1424941、rs2161983、rs3768687 和 rs3764955）均与子痫前期有关（均P＜0.05）。这与Moses等[30]在澳大利亚/新西兰家系研究中获得的结论一致。Fitzpatrick等[33]对澳大利亚子痫前期和正常孕妇的蜕膜组织进行了全基因组微阵列分析，发现与正常妊娠组织相比，子痫前期样本在2q上的17份转录本中有15份转录表达下调了至少2.5倍；且在这15份转录本中，ACVR基因（ACVR2和ACVR1C）表现出超过10倍的差异。Glotov等[25]通过对ACVR2A基因进行新一代测序技术（NGS）靶向测序，检测到2个与子痫前期相关的替换位点（rs145399059和rs17692648）和1个位于rs148642724位点的插入基因AA，并且还检测到1种变异的rs17742573对子痫前期有保护作用。Thulluru等[34]通过转染SGHPL-5绒毛外滋养细胞，证明了ACVR2A启动子易感性变异导致ACVR2A表达下调。此外还发现当ACVR2A基因敲除模拟易感变异体的作用时，激活素A的生理浓度会导致SGHPL-5滋养细胞nodal mRNA表达下降，提示其具有保护作用，因为nodal表达减少与滋养细胞浸润增加有关。Zeybek等[35]通过对土耳其地区的94例子痫前期患者和166例健康孕妇采集静脉血进行基因分型分析，探讨ACVR2A的3个SNPs（rs10497025、rs1128919和rs13430086）对子痫前期发病时间和严重程度的影响，发现ACVR2A基因多态性对子痫前期的发病有至关重要的作用。Ferreira等[1]报道ACVR2A基因的rs1424954和rs1014064与早发型子痫前期显著相关，并证实了早发型和晚发型子痫前期之间可能存在不同的发病机制。

4 结语

综上所述，子痫前期是一个多病因且发病机制尚不明确的疾病。ACVR2A可通过影响激活素A的浓度和活性在子痫前期的发生、发展过程中发挥重要作用。但目前对于ACVR2A的研究，由于不同的地理环境、不同的种族，其与子痫前期的相关性还存在争议。因此还需要进一步的研究，相信随着对ACVR2A研究的深入，将会为临床治疗子痫前期提供更有力的证据。