抗妇炎胶囊联合重组人干扰素α2b 对慢性宫颈炎伴HPV 感染患者的临床疗效

2020-02-18于淼淼

中成药 2020年1期

于淼淼，杨露

［南京市东部战区总医院（南京军区总院）妇产科，江苏南京210000］

慢性宫颈炎是妇科临床常见疾病，其发病因素较复杂，大多认为与性生活不洁、宫颈损伤、反复宫腔操作等密切相关，或因多种病原体感染诱发急性宫颈炎未能彻底治愈而发生［1］。患者主要表现为腰骶酸痛、外阴瘙痒、阴道分泌物增多或脓性分泌物等，如不及时治疗可发展成为宫颈肥大、宫颈糜烂等，给患者身心健康造成极大困扰［2］。临床研究表明，人类乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染是诱发慢性宫颈炎的高危因素，约37%～60% 的患者伴有该情况，而慢性宫颈炎和HPV，尤其是持续性高危型HPV 感染是其癌变的危险因素［3］。

重组人干扰素α2b 是治疗宫颈HPV 感染的常用药物，短期疗效尚可，但停药后复发风险较高［4］。慢性宫颈炎属中医“带下病”的范畴，病机主要与“湿”“热”等邪气侵袭阴位有关，故大多为湿邪下注之症。本研究拟采用抗妇炎胶囊联合重组人干扰素α2b 治疗慢性宫颈炎伴HPV 感染，并从临床症状、血清炎性细胞因子变化等方面观察其疗效与机制，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2017 年1 月至2018 年6 月收治于南京市东部战区总医院（南京军区总院）的124 例慢性宫颈炎伴HPV 感染患者，按照随机数字表法分为观察组与对照组，每组62 例。其中，观察组年龄25～58 岁，平均（36.85±5.61）岁；19 例无孕史，43 例有孕史；孕次0～5 次，平均（3.12±0.56）次；病程3 个月～5 年，平均（9.12±2.13）个月；病情分级33 例轻度，24 例中度，5例重度；病变类型21 例单纯型，31 例颗粒型，10例乳突型；HPV 类型22 例低危型，40 例高危型，而对照组年龄25～55 岁，平均（35.94±5.52）岁；21 例无孕史，41 例有孕史；孕次0～5 次，平均（3.04±0.51）次；病程3个月～4年，平均（8.73±2.05）个月；病情分级36 例轻度，23 例中度，3 例重度；病变类型19 例单纯型，35 例颗粒型，8 例乳突型；HPV 类型19 例低危型，43 例高危型，2 组年龄、病程、病情分级、病变类型、孕史、孕次等比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审核批准，所有患者均自愿签署知情同意书。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医符合《妇产科学（第8 版）》［5］中相关诊断标准，包括（1）具有白带增多且呈黏液性或血性、下腹疼痛或腰骶部胀痛感、尿频尿急、痛经、月经不调、盆腔沉重感等症状；（2）妇科检查可见宫颈充血、水肿或糜烂，宫颈上附着黏液性分泌物；（3）阴道镜检查可见宫颈炎性改变。

1.2.2 中医符合《中医妇科常见病诊断指南》［6］中对湿热下注证的诊断标准，主证为带下量多，颜色偏黄或呈豆腐渣样或呈泡沫样或呈脓性，带腥臭气味；次证为小腹胀痛，外阴瘙痒或疼痛，口内黏腻或口苦，小便赤短；舌脉为舌色偏红，舌苔黄或黄腻；脉象滑数或数。具有2 项主证及2 项次证，结合舌脉即可确诊。

1.3 纳入标准（1）符合“1.2”项下诊断标准；（2）宫颈上皮瘤变Ⅰ级；（3）液基细胞学检测呈阳性；（4）年龄20～60 岁；（5）具有性生活史。

1.4 排除标准（1）宫颈上皮瘤变Ⅱ～Ⅲ级、早期宫颈癌、其他恶性肿瘤；（2）念珠菌、滴虫等生殖系统感染；（3）合并心、脑、肝、肾功能障碍及自身免疫系统疾病、血液系统疾病；（4）近3个月内接受激素类药物、免疫治疗；（5）具有盆腔放射性治疗史；（6）妊娠期、哺乳期妇女；（7）过敏性体质或既往多药过敏史。

1.5 剔除标准（1）未按治疗方案服药；（2）中途退出；（3）因严重不良反应或不良事件不宜继续临床试验；（4）失访或临床资料不全。

1.6 给药 2 组患者均在月经干净3 d 后开始用药，之前均用0.5% 高锰酸钾稀释液冲洗外阴阴道。对照组每晚睡前将重组人干扰素α2b 阴道泡腾胶囊（上海华新生物高技术有限公司，国药准字S20050075）置入阴道后穹窿处，每次1 粒，每2 d 用药1 次，15 d 为1 个疗程，每个月经周期用药1 个疗程，连续3 个疗程；观察组在对照组基础上加用抗妇炎胶囊（贵州远程制药有限责任公司，国药准字Z20025698）口服，每次3 粒，每天3次，连续服用3 个月经周期。2 组治疗期间均禁性生活、坐浴，并忌辛辣刺激饮食。

1.7 指标检测

1.7.1 评分（1）西医临床体征，治疗前后对阴道分泌物、炎症范围及深度进行评分，分为无、轻度、中度、重度4 级，分别计为0、1、2、3 分，各项得分之和为总评分，其值越高，情况越严重；（2）中医证候，治疗前后对中医主证与次证进行评分，分为无、轻度、中度、重度4 级，主症分别计为0、2、4、6 分，次症分别计为0、1、2、3分，各项得分之和为总评分，其值越高，情况越严重［7］。

1.7.2 HPV 病毒载量、转阴情况治疗前后首次月经干净3～7 d 后，宫颈拭子法采集宫颈移行带区上皮细胞，4 ℃下保存待测。TCT 法测定HPV病毒载量，并记录其转阴情况。

1.7.3 炎性细胞因子治疗前后清晨采集患者空腹静脉血各5 mL，3 000 r／min 离心10 min 分离血清，置于－80 ℃冰箱中保存待测。同时，采集阴道灌洗液标本，即以10 mL 无菌空心针取5 mL 注射用生理盐水冲洗宫颈3 次，阴道分泌物较多者先用无菌棉拭子采集分泌物，停留30 s，回收阴道后穹窿部位生理盐水（回收体积≥40 mL），3 000 r／min离心5 min，留取上清液，置于－80 ℃冰箱中保存待测。然后，ELISA 法检测血清及阴道灌洗液肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）、白介素-2（IL-2）、白介素-6（IL-6）、白介素-10（IL-10）、白介素-17（IL-17）水平。

1.7.4 复发情况停药后随访6 个月，统计病情复发情况。治疗后，若HPV 转阴者再次检查时呈阳性，则判定为复发。

1.8 疗效标准

1.8.1 西医［5］（1）痊愈，宫颈充血、水肿、糜烂等病灶消失，宫颈表面光滑，临床症状消失，阴道分泌物恢复正常；（2）显效，宫颈病灶缩小≥2／3 或炎症程度由重度转为轻度，临床症状基本消失或显著改善；（3）有效，宫颈病灶缩小1／2～2／3 或炎症程度由重度转为中度，临床症状有所好转；（4）无效，宫颈病灶缩小＜1／3 或扩大，临床症状无改善甚至加重。总有效率＝［（痊愈例数＋显效例数＋有效例数）／总例数］×100%。

1.8.2 中医［6-7］（1）痊愈，中医证候完全或基本消失，证候积分较治疗前减少≥95%；（2）显效，中医证候明显改善，证候积分较治疗前减少70%～94%；（3）有效，中医证候有所改善，证候积分较治疗前减少30%～69%；（4）无效，中医证候无明显变化甚至加重。总有效率＝［（痊愈例数＋显效例数＋有效例数）／总例数］×100%。

1.9 统计学分析通过SPSS 19.0 软件进行处理，计量资料以（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以百分率表示，组间比较采用卡方检验，等级资料比较采用Mann-WhitneyU检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效观察组总有效率高于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 2 组临床疗效比较［例（%），n＝62］Tab.1 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n＝62］

2.2 中医证候疗效观察组总有效率高于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 2 组中医证候疗效比较［例（%），n＝62］Tab.2 Comparison of TCM syndrome efficacy between the two groups［case（%），n＝62］

2.3 临床体征、中医证候评分治疗前，2 组临床体征、中医证候评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2 组评分降低（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05），见表3。

2.4 HPV 病毒载量、转阴情况治疗前，2 组HPV 病毒载量比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2 组其载量降低（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05），而且观察组HPV 转阴率高于对照组（P＜0.05），见表4。

2.5 血清炎性细胞因子治疗前，2 组IL-1β、TNF-α、IL-2、IL-6、IL-10、IL-17 水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2 组IL-1β、TNF-α、IL-2、IL-6、IL-17 水平降低（P＜0.05），IL-10 水平升高（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05），见表5。

表3 2 组临床体征、中医证候评分比较（±s，n＝62）Tab.3 Comparison of clinical signs and TCM syndrome scores between the two groups（±s，n＝62）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，＃P＜0.05。

表4 2 组HPV 病毒载量、转阴率比较（±s，n＝62）Tab.4 Comparison of HPV viral loads and negative conversion rates between the two groups（±s，n＝62）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，＃P＜0.05。

表5 2 组血清炎性细胞因子水平比较（±s，n＝62）Tab.5 Comparison of serum inflammatory cytokine levels between the two groups（±s，n＝62）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，＃P＜0.05。

2.6 阴道灌洗液炎性细胞因子治疗前，2 组IL-1β、TNF-α、IL-2、IL-6、IL-10、IL-17 水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2 组IL-1β、TNF-α、IL-2、IL-6、IL-17 水平降低（P＜0.05），IL-10水平升高（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05），见表6。

表6 2 组阴道灌洗液炎性细胞因子水平比较（±s，n＝62，pg／mL）Tab.6 Comparison of vaginal lavage fluid inflammatory cytokine levels between the two groups（±s，n＝62，pg／mL）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，＃P＜0.05。

2.7 不良反应治疗期间，2 组患者均未见明显不良反应，肝肾功能、心电图、血尿常规检查均无明显异常。

2.8 复发情况观察组、对照组分别有52、43 例患者获得随访，随访率分别为92.86%、91.49%。随访期间，观察组复发率（2 例，3.85%）低于对照组（7 例，16.28%）（P＜0.05）。

3 讨论

HPV 感染及慢性宫颈炎均是宫颈癌发病的高危因素，目前尚缺乏特效疗法，以药物治疗为主，其中重组人干扰素α2b 应用较多，它具有广谱抗菌、抗病毒、调节免疫、抑制细胞增殖、调节阴道内环境、促进炎性损伤病灶修复等作用，但疗效有限，远期效果不明确［8-9］。慢性宫颈炎合并HPV 感染属中医“赤白带”“五色带”“带下过多”等带下病范畴，研究表明，抗妇炎胶囊具有止血、镇痛、抗炎、抗菌、利尿、调节免疫等多种作用［10］。

本研究发现，观察组西医、中医证候疗效总有效率、HPV 转阴率明显高于对照组，症状评分、HPV 病毒载量明显降低，提示抗妇炎胶囊联合重组人干扰素α2b 具有疗效协同或叠加作用，较单用重组人干扰素α2b 能更好地改善临床症状和体征，提高近期疗效，这与王剑等［11］报道相符；随访结果也显示，观察组复发率明显低于对照组，表明联合用药可获得更好的远期预后，相较于单用重组人干扰素α2b 可降低复发风险。由此推测，重组人干扰素α2b 为局部用药，与抗妇炎胶囊联用后可实现全身调节与局部用药结合，弥补单用该药物的不足，从而发挥协同作用。

阴道局部免疫状态的稳定性是影响阴道感染及相关疾病康复的重要因素，阴道免疫微环境异常与HPV 持续感染、炎症性病变密切相关［12］。IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α 均是典型促炎细胞因子，可诱导血管生长因子、趋化因子、肿瘤生长因子等释放，从而维持和扩大炎症反应，与宫颈病变的发生发展有关［13］；IL-10 可抑制促炎细胞因子的释放而发挥抗炎作用，但其过表达可能在宫颈HPV 持续感染中有利于HPV 逃逸［14］；IL-17 能诱导多种炎症因子及趋化因子释放，介导组织炎性损伤［15］。本研究发现，治疗前2 组血清和阴道灌洗液IL-1β、IL-2、IL-6、IL-17、TNF-α 水平均明显高表达状态，而IL-10 水平相对低表达，可能是长期微炎症及疾病状态导致促炎细胞因子过度分泌，而抗炎因子IL-10 表达减少；治疗后，观察组IL-1β、IL-2、IL-6、IL-17、TNF-α 水平明显降低，IL-10 水平明显升高，并明显优于对照组，表明重组人干扰素α2b 具有一定的调节炎症作用，而与抗妇炎胶囊联用后可进一步调节全身和局部炎症亢进、免疫紊乱，从而缓解慢性宫颈炎病情，抑制HPV 感染。

综上所述，抗妇炎胶囊联合重组人干扰素α2b治疗慢性宫颈炎伴HPV 感染疗效确切，能更好地促进临床症状改善，提高近期疗效，降低远期复发风险，其机制可能与调节免疫-炎症反应、炎性细胞因子水平有关。