龚 珂 屈佳肴 刘香婷 罗迪贤

南华大学附属郴州医院，湖南省郴州市 423000

肺癌全世界常见发病和死亡率最高的恶性肿瘤之一。根据美国癌症协会和疾控中心CONCORD-3项目显示,全球肺癌发病人数约占所有肿瘤发病人数的13%，其中发达地区为12.5%，欠发达地区为13.3%[1]。2018年全球肺癌新发和死亡病例分别为209.4万例和176.1万例，中国人群中肺癌新发和死亡病例分别为77.4万例和69.1万例，整体发病率和死亡率都在逐年增加[2]。根据中国国家癌症登记处(NCCR) 2015—2018年发布的数据显示，原发性肺癌是我国连续4年发病率和死亡率均位居第一的癌症[3]。因此，肺癌的早期诊断和治疗是临床工作的重点。肿瘤标志物(Tumor marker，TM)是指在肿瘤细胞本身存在或分泌的，并能反映肿瘤发生、发展，监测肿瘤对治疗反应的一类物质，包括肿瘤抗原、激素、糖蛋白、酶与同工酶、癌基因、抗癌基因等。随着分子生物学技术不断发展，肿瘤标志物检测在肺癌高危人群筛查、早期诊断及肿瘤发生发展等方面发挥着重要作用。本文对几个常见肿瘤标志物及新兴肿瘤标志物进行综述如下。

1 肺癌常见肿瘤标志物

1.1 癌胚抗原(CEA) CEA是一种参与细胞黏附的糖蛋白，可广泛存在于内胚叶起源的消化系统肿瘤，或存在于正常胚胎的消化管组织中，在正常人血清中也可有微量存在。当发生消化道肿瘤、乳腺癌、肺癌等疾病时，血清CEA水平可显著升高。一项大样本独立队列研究中[4]，在对1 563例非小细胞肺癌(NSCLC)患者、265例小细胞肺癌(SCLC)患者的血清 CEA水平研究时发现 CEA 在NSCLC患者中阳性率为58%，较SCLC患者(47%)明显增高，且在肺腺癌患者中水平较高(较肺鳞癌患者)。临床报道显示[5]，CEA水平与NSCLC临床分期呈正相关(P<0.05)，分期越高其水平越高。另有研究表明[6]，NSCLC患者化疗后CEA水平降低是评价疾病缓解的一个敏感和特异的标记，也是晚期NSCLC患者化疗进展的一个敏感指标。CEA水平下降14%与更长的无进展生存期相关。

1.2 胃泌素释放肽前体(Pro-GRP) Pro-GRP是胃泌素释放肽(GRP)的前体，主要存在于SCLC组织中，是SCLC的有效生物标志物，具有很高的敏感性和特异性[7]。通过对153例高风险肺癌人群进行分析得出，与非SCLC人群相比，SCLC患者的血清Pro-GRP水平显著升高(P<0.000 1)。Pro-GRP诊断SCLC的敏感性可达75%，特异性可达100%。而在NSCLC患者中，无1例Pro-GRP水平较高(> 300ng/ml)，因此认为Pro-GRP可以帮助临床医生对NSCLC进行SCLC的鉴别诊断，并预防SCLC的误诊[8]。此外，研究显示[9]对比SCLC患者化疗前后的血清Pro-GRP水平，其变化与影像学检测的肿瘤大小变化呈良好的相关性，可较好地反映治疗效果。NCCN指南推荐Pro-GRP可用作SCLC的疗效评价指标。

1.3 神经元特异性烯醇化酶(NSE) NSE是神经元和神经内分泌细胞所特有的一种酸性蛋白酶，可作为神经元内分泌肿瘤的标志物。SCLC是神经内分泌起源的肿瘤，可分泌NSE，是目前SCLC诊断的最佳指标。一项回顾性分析显示，血清NSE水平在SCLC中显著升高，与其他病理类型肺癌及肺良性疾病相比有明显差异，因此，NSE临床上可用于SCLC和NSCLC的鉴别诊断[10]。研究表明[11]，血清NSE过表达的患者表现出较短的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS),SCLC患者血清中NSE的降低与更好的治疗反应和生存率有关。目前NCCN指南推荐NSE可用于SCLC的疗效评估。

1.4 鳞状细胞癌抗原(SCC-Ag) SCC-Ag最早是从宫颈鳞癌组织中分离出的一种肿瘤相关蛋白，与人体各种鳞状细胞癌密切相关。血清SCC-Ag水平升高强烈提示NSCLC的存在，尤其是肺鳞癌。临床报道[12]，排除肾衰竭的患者中，SCC-Ag异常提示NSCLC的发生率为98.6%。在所有SCC-Ag升高的病例中，100.0%为NSCLC患者，67.5%为鳞状细胞癌患者，这表明SCC-Ag对肺癌特别是NSCLC具有很高的特异性。研究显示[13]，血清SCC-Ag水平在不同分化程度的细胞间有显著差异，在有效手术治疗后其水平会在1～2d内降至正常，提示血清SCC-Ag水平与肿瘤进展有关，可用于监测治疗效果，患者治疗前血清SCC-Ag水平与存活时间显著相关。

1.5 细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1) CYFRA21-1是在上皮细胞凋亡的过程中，细胞角蛋白降解后形成的一种可溶性物质，可以直接进入人的血液中[14]。Cyfra21-1被认为是诊断NSCLC的可靠肿瘤标志物,其对肺腺癌的敏感性和特异度分别为61.6%和86.4%，对肺鳞癌的敏感性和特异度分别为88.6%和86.4%[3]。研究显示[15]，CYFRA21-1水平的升高与肺癌的转移部位和组织学分级密切相关。在特定的组织学亚型(ADC、SCC和SCLC)分析中，发现CYFRA21-1与转移和生存状态的关联比CEA和NSE更紧密。2015年版的“中国原发性肺癌诊疗规范”中推荐CYFRA21-1主要用于NSCLC的辅助诊断、疗效监测和随访观察[16]。

2 非传统及较新颖肿瘤标志物

2.1 人附睾蛋白(HE4) HE4是卵巢癌的可靠肿瘤标志物，其高水平也可表达于肺癌、乳腺癌、胰腺癌等。肺癌患者血清HE4水平明显高于良性肺疾病者和健康对照组[17]。研究表明，血清HE4在肺癌中的敏感性可达89.8%，特异性可达100%，是肺癌的良好诊断指标[18]。通过对346例NSCLC患者进行分析[19]，发现临床状态较差、TNM进展期、淋巴结阳性者其血清HE4水平明显升高，而血清HE4高(>140pmol/L)的患者的总生存期短于血清HE4水平≤140pmol/L的患者，因此，可认为高水平的血清HE4是NSCLC预后不良的独立决定因素。

2.2 可溶性B7-H3(sB7-H3) sB7-H3在肺癌、前列腺癌、胃癌、宫颈癌等患者中异常表达，其水平随肿瘤细胞生长而升高。研究显示[20]，NSCLC患者的sB7-H3水平明显高于其他肺部疾病患者或健康志愿者的sB7-H3水平(P<0.001)。此外，较高水平的sB7-H3与较高的肿瘤分期、肿瘤大小、淋巴结转移和远处转移相关。通过对肺癌患者sB7-H3、CA125、CA153、CA199和CEA诊断效能进行统计分析，发现当特异性相同时，sB7-H3的敏感性最高，可认为sB7-H3是NSCLC有价值的生物标志物。另有研究显示，NSCLC来源的恶性胸腔积液(MPEs)中sB7-H3水平较非肿瘤性胸腔积液(NPE)中水平升高，且MPEs中的sB7-H3表达上调与NSCLC的TNM分期相关，可作为NSCLC来源MPEs的潜在标志物[21]。

3 小结

虽然血清肿瘤标志物已经成为诊断恶性肿瘤的手段之一, 但单项肿瘤标志物指标的敏感性与特异性均有限。大多数研究者均认为采用联合检测的方法可弥补单项检测的不足,有助于提高肿瘤检出率, 从而大大提高诊断的敏感性及特异性。在一项大样本独立列队(n=3 144)研究中显示[4]，6种特异性血清肿瘤标志物(CEA+CA15.3+SCC+CYFRA 21-1+NSE+ProGRP)联合诊断肺癌的敏感性和特异性分别为88.5%和82%，其中联合血清肿瘤标志物评估对NSCLC诊断的敏感性为87.1%，特异性为82%，对SCLC诊断的敏感性为96.6%，特异性为82%，较单项肿瘤标志物增高。联合传统标志物组合和新的肿瘤标志物对肺癌进行早期筛查和诊断，能否有效提升敏感性和特异性，有待进一步的调查研究。