高 川，徐丽娟，席健峰,姜良勇，付海洋，周奎臣*

(1.佳木斯大学，黑龙江 佳木斯 154007；2.济宁医学院附属医院重症医学科，山东 济宁 272000)

非酒精性脂肪肝(Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)为一类由各种因素(酒精因素除外)引起的以肝细胞弥漫性脂肪样变和脂肪过量沉积为临床特征的病理综合征[1]。其主要包括单纯性脂肪变性、脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化，现已成为世界上最常见的慢性肝病[2]。肝脏作为机体重要的脏器之一，在各种营养物质的合成代谢和生物转化等方面发挥着十分重要的作用。因此，在肝组织发生NAFLD病变后，其合成代谢和生物转化等功能被严重阻碍，可导致肝纤维化或瘢痕而进展为肝纤维化和肝硬化，甚至危及患者生命。目前，评估NAFLD患者肝脏脂肪变、炎症及纤维化分期的金标准仍是肝组织活检，然而，该方法存在创伤大和副作用多以及检查费用高等缺点，故临床并未应用其进行广泛的人群筛查。肝内存在许多特异性大分子(代谢酶等)与小分子(胆汁酸等)，在发生肝组织损伤时肝细胞膜被破坏而渗透入血，通过检测血清中相应标志物的浓度变化继而能对NAFLD病情程度作出判断。近年来学者们发现了多种类型的新型的血清标志物[3]，同时，传统的血清学指标对肝损伤的评价作用也有了新进展。

1 血清尿酸

一项血清尿酸(SUA)相关的研究证明[4]，肥胖、SUA、ALT、AST与NAFLD均具有相关性，且SUA是新确诊的2型糖尿病(T2DM)患者继发NAFLD的独立危险因素。因此，对于T2DM合并NAFLD患者，临床上除强调降糖、降压、调脂等治疗外，还应关注SUA水平，及早干预和防止脂肪肝发展，改善胰岛素抵抗(IR)和血脂异常，从而改善T2DM合并NAFLD患者的预后。此外，在健康的人群中，SUA与NAFLD/NASH也存在独立的相关性，通过肝活检也能够加以证实。

2 血清转铁蛋白

有研究认为[5]，血清转铁蛋白(TRF)浓度水平增高的志愿者更有可能患有NAFLD，且TRF升高10 ng/mL者罹患NAFLD的可能性增加3%～10%，因此，其升高与NAFLD的非侵入式诊断相关。TRF与ALT和AST呈正相关，急性肝损伤后肝内铁离子浓度的增加或为肝细胞损失的结果而不是原因，是血清中肝细胞损伤潜在的替代标志物。鉴于此，在临床对病患是否罹患NAFLD无法判断时，可考虑测定TRF以评估NAFLD的风险。

3 细胞角蛋白18

细胞角蛋白18(CK18)是肝细胞的中间丝蛋白，在细胞死亡的起始迅速释放到细胞外。其诊断NASH病患的敏感度和特异性范围分别为66%～78%和82%～87%，目前，CK18水平已在NAFLD患者中被广泛验证，并显示出对NASH准确的预测性能。一项研究显示[6]，大多数NAFLD病患CK18浓度水平(>200 U/L)升高，其中超过70%为NASH伴有肝组织纤维化；另外，CK18未升高的病患则未出现NASH病症。因此，CK18可作为一种评估NAFLD活性的非侵入性敏感的血清标志物，而有助于筛选出需进行肝脏活检的人群。

4 血清酰基肉碱

酰基肉碱为肝脂肪酸β氧化产生的中间代谢物。肝活检证实，NAFLD患者中存在不同浓度水平的酰基肉碱，并且发现酰基肉碱碳链长度与NAFLD状态之间存在密切关系。研究发现[7]，18碳的酰基肉碱有促进肿瘤生长的作用，在肝细胞癌(HCC)患者中明显高于非HCC患者，其长链酯酰肉碱与血清炎性细胞因子水平呈正相关。因此，其碳链长短水平会根据NAFLD的情况发生显著变化，这可能与NAFLD的发病机制有关。

5 血清核酸检测

5.1 磷脂酶结构域3

据报道，非肥胖的NAFLD患者脂肪性肝炎和晚期纤维化的风险较低，在非肥胖的NAFLD患者中，含有蛋白样磷脂酶结构域3(PNPLA3)变体(rs738409 C>G)是与NASH或明显纤维化相关的唯一因素[8]。 在非肥胖的NAFLD患者中，基因改变被认为是发展为NASH和明显纤维化的主要发病机制。有报告指出，非肥胖和肥胖的NAFLD患者之间PNPLA3风险等位基因的患病率没有差异。

5.2 早期生长反应基因-1

IR患者中早期生长反应基因-1(EGR1)的低表达可能会促进NAFLD的发生和发展。同样，相关分析表明，EGR1与SOCS1(细胞因子信号传导抑制剂1)，SOCS3(细胞因子信号传导抑制剂3)和Fos基因家族的基因呈正相关，值得注意的是，已经有实验证实[9]，肝脏中SOCS1和SOCS3的过表达会导致IR升高，且是肝脏中脂肪酸合成的关键调节因子。EGR1的结合位点存在于SOCS1启动子中，EGR1是SOCS1的一个重要的转录调控子，EGR1与脂肪化程度呈负相关。

6 瘦素和脂联素

瘦素(Leptin)在肝纤维化中也起着关键作用，它通过损伤肝细胞而导致肝硬化，其含量水平能够反映机体总脂肪以及与IR的相关性。有研究证明，与没有NAFLD的受试者相比，观察到NAFLD的受试者的瘦素水平更高，脂联素(Adiponectin)的水平更低，瘦素/脂联素(L / A)比值更高。患有NAFLD的参与者的L / A比率高于没有NAFLD的参与者，且L / A比率随着脂肪变性严重程度的增加而增加；女性的L / A比值均高于男性[10]。基于该类研究，脂联素水平低可能独立预测NAFLD的发展，而瘦素可能是体重增加受试者NAFLD的重要预测指标。

7 细胞因子信号

细胞因子信号(SOCS1)的抑制蛋白可以阻止细胞因子信号的失控，并在肥胖和IR的病理过程中发挥作用。为了评估SOCS1基因多态性(rs243330,1656G>A)对非酒精性脂肪肝(NAFLD)易感性的影响，研究了其与NAFLD患者血清生化指标的关系，其多态性的频率在患者和对照组之间没有差异[11]。然而，在肥胖人群(BMI 30 kg/m2)中，SOCS1等位基因多态性的发生与NAFLD密切相关，血清肝酶活性不受SOCS1风险变异的影响，观察到的超重NAFLD患者的TG和IR水平未升高，其表型与SOCS1基因变异相关。

8 结语

传统肝损伤血清标志物是当前我国用于NAFLD最普遍的检测与筛查指标，然而，当前相关指南并不推荐对该类患者行大面积筛查，这使得其确诊方法和治疗效益更不明确。而随着更多类型的新型血清标志物被发现与应用，传统血清学指标对早期NAFLD肝组织损伤的评价方法的不断完善定能极大地提高NAFLD的诊断效率和准确率。届时，必将会有更多的NAFLD患者得以确诊，并得到及时救治。