王宇 韦锦涛

（曲阜师范大学网络空间安全学院 山东省曲阜市 273100）

1 引言

miRNA 是一类长度为17-24 nt 的内源性非编码RNA，在动物和植物中参与基因表达后在转录调控的过程中起重要作用[1-3]。miRNA 与许多关键的生物进程都有密切的关联，如细胞的发育、分化、凋亡和增殖[4,5]。众多研究表明miRNA 的异常表达与许多人类疾病的发生、发展有密切的关联[6-8]。所以，预测与疾病相关联的miRNA 对于人类疾病的诊断、治疗以及预防至关重要。用于预测与疾病相关的miRNA 的计算模型亟需开发，从而解决上述问题可以极大地提高疾病诊断、治疗的效率[9-11]。

具有相似功能的miRNA 更有可能与表型相似的疾病相关联，反之亦然。目前，基于这样一条假设，已经有许多研究者提出了基于相似性度量的预测miRNA-疾病关联的计算模型。Jiang 等人[12]首先构建了miRNA 功能相似性网络和人类疾病-miRNA 网络，然后计算网络中节点的相似度分数，分数高的miRNA 与疾病有关联的可能性更大。Li 等人[13]通过计算已知疾病基因和靶基因之间的功能一致性分数（FCS）来预测潜在的miRNA-疾病关联。

近年来，基于机器学习推断miRNA-疾病关联的方法取得了很好的预测性能。Chen 等人[14]基于半监督分类器提出了正则化最小二乘法（RLSMDA）预测与疾病相关的miRNA，并整合了已知miRNA-疾病关联、疾病相似性网络和miRNA 相似性网络，RLSMDA 不需要负样本。Chen 等人[15]提出了异质性标签传播模型用于预测miRNA-疾病关联(HLPMDA)，将一个异质性标签在miRNA、疾病和长非编码RNA (lncRNA)的多网络上进行传播，推断可能存在的miRNA-疾病关联。

另外，基于矩阵分解预测miRNA-疾病关联的模型被大量提出。Zhao 等人[16]提出了基于非负矩阵分解和Kronecker 正则化最小二乘法(KronRLS)的对称非负矩阵分解(SNMFMDA)的模型。Zhong 等人[17]构建了一个双层网络以此来表示miRNA 之间、疾病之间以及miRNA 和疾病之间的复杂关联，基于非负矩阵分解来预测与疾病相关联的miRNA。Xiao 等人[18]提出了图正则化非负矩阵分解（GRNMF）模型，并引入了加权K 最近邻谱作为预处理步骤。Shen 等人[19]整合了miRNA 功能相似性、疾病语义相似性和实验验证miRNA-疾病关联，根据协同矩阵分解预测miRNA-疾病关联。

本文提出了基于图正则化协同矩阵分解（GRCMF）的方法用于预测miRNA-疾病的关联，其预测过程如图1所示。首先，我们整合了miRNA 功能相似性、疾病语义相似性、实验验证的miRNA-疾病关联以及miRNA 和疾病的高斯核相似性，构建了可靠的用于模型的数据集。其次，由于已知的miRNA-疾病关联较少，因此我们采用了加权K 最近邻（WKNKN）预处理步骤，将miRNA-疾病关联矩阵Y 中的0 值转换为0 到1 之间的小数，从而提升预测性能。另外，我们在协同矩阵分解（CMF）模型中引入了图正则化，图正则化可以通过利用数据的几何结构来保证基于局部的表示，防止过拟合[18,20]。最后，我们进行了100 次五折交叉验证、留一验证以及案例研究，100 次五折交叉验证取得的平均AUC 值为0.9265，留一验证取得的AUC 值为0.9276。实验结果表明，基于图正则化协同矩阵分解的模型在预测miRNA-疾病关联方面是有效的。

图1：GRCMF 流程图

2 数据获取及预处理

2.1 人类miRNA-疾病关联

HMDDv2.0[7]是一个包含关于495 个miRNA 和383 个疾病之间5430 条已知关联的数据库。我们从下载的5430 个已知关联中构建了一个邻接矩阵Y∈Rn×m来表示这些数据，n 和m 分别代表miRNA 和疾病的个数。若一个miRNAmi经实验验证与一个疾病dj有关联，则Yij为1，否则为0。

2.2 miRNA功能相似性度量

研究表明，功能相似的miRNA 更可能与相似的疾病有关联，反之亦然[22,23]。由于Wang 等人[23]的研究，我们从中获取了miRNA 功能相似性分数，然后构建了miRNA 功能相似性矩阵Sm∈Rn×n，矩阵的每个元素Sm(mi,mj)表示miRNAmi和mj的功能相似性分数。

2.3 疾病语义相似性度量

我们参照Wang 等人[23]的文献通过层次有向无环图（DAG）计算疾病语义相似性。疾病DAG 图从MeSH 数据库下载。DAGd=(d,Td,Ed)表示一个疾病d 的层次DAG 图，其中Td表示疾病的集合，Ed表示DAG 中连接的集合，因此，根据DAG 图我们可以按照以下公式来计算疾病D 的语义值：

其中，DD(d)表示疾病d’对于疾病d 的语义贡献值（公式（2）），∆表示语义贡献因子，我们参照Wang 等人[23]的文献将∆设置为0.5。

因此，基于若两个疾病的DAG 图重复越多，则它们之间的相似性更大这样一个假设，我们按照公式（3）来计算疾病di和dj之间的语义相似性，并构建了疾病语义相似性矩阵Sd∈Rm×m，矩阵的每个元素Sd(di,dj)表示疾病di和dj的语义相似性分数。

2.4 miRNA和疾病的高斯核相互作用谱相似性

许多预测miRNA-疾病关联的模型[24-26]采用高斯核相互作用谱相似性来分别度量疾病和miRNA 相似性，并取得了更好的预测性能，本文首先根据miRNA-疾病关联矩阵Y 中di(mj)与各miRNA(disease)之间是否存在已知的关联，将IP(di)和IP(mj)分别定义为疾病di和miRNA mj的相互作用谱，然后按照公式（4）计算疾病di与dj之间的高斯核相互作用谱相似性。

与公式（4）计算方法类似，我们按照公式（5）计算miRNAmi和mj的高斯核相互作用谱相似性：

其中，核带宽βm,βd公式如下，和为原始带宽。

总之，矩阵GD、GM 分别表示疾病和miRNA 的高斯核相互作用谱相似性。

2.5 整合miRNA和疾病相似性

根据上述各种度量相似性的方法，将高斯核相互作用谱相似性与miRNA 功能相似性、疾病语义相似性整合得到最终的miRNA 相似性和疾病相似性。本文分别构建了miRNA功能相似性矩阵SM（公式（8））和疾病语义相似矩阵SD（公式（9）），SM(mi,mj)表示miRNAmi和mj的相似性，SD(di,dj)表示疾病di和dj的相似性。

2.6 加权K最近邻（WKNKN）预处理

令M={m1,m2,…,mn}和D={d1,d2,…,dm}分别表示n 个miRNA和m 个疾病的集合。邻接矩阵Y∈Rn×m表示已知的miRNA 和人类疾病的关联，矩阵Y 是个稀疏矩阵。因此，对矩阵Y 进行了一个加权K 最近邻（WKNKN）[27]预处理，从而使得模型适用于那些没有已知关联信息的miRNA 和疾病，提升了预测性能。执行WKNKN 之后，值为0 的Yij将会被替换为一个0 到1 之间的小数。WKNKN 具体步骤如下：

Y(mi)={Yi1,Yi2,…,Yim}是矩阵Y 的第i 行向量，即为miRNAmi的相互作用谱，类似地，Y(dj)={Y1j,Y2j,…,Ynj}是矩阵Y 的第j 列向量，即为疾病dj的相互作用谱。

首先，我们利用每一个miRNAmq与其他K 个最近miRNA 的相似性及其对应的K 相互作用谱，得到如下相互作用谱：

其中，m1到mK是按照其与mq的相似性降序排列的miRNA。wi=αi-1*Sm(mi,mq)是权重参数，mi和mq的相似性分数越高，权重越大。α∈[0,1]是衰减项，Qm=∑1≤i≤KSm(mi,mq)是归一化参数。

然后，我们利用每一个疾病dp与其它K 个最近疾病的相似性及其对应的K 相互作用谱，得到如下相互作用谱：

其中，d1到dK是按照其与dp的相似性降序排列的疾病。wj=αj-1*Sd(dj,dp)是权重参数，dj和dp的相似性分数越高，权重越大。Qd=∑1≤j≤KSd(dj,dp)是归一化参数。

最后，我们将Ym和Yd的平均值替换值为0 的Yij，代表mi和dj关联的可能性，然后按照公式（12）更新原始矩阵Y。

其中，ai是权重系数，且a1=a2=1。

3 图正则化协同矩阵分解

3.1 标准协同矩阵分解

Shen 等人[19]使用协同矩阵分解（CMF）预测miRNA-疾病关联，并且取得了很好的效果，证明CMF 在预测与疾病相关的miRNA方面是一个有效的工具。CMF 目标函数如下：

其中，‖.‖F表示矩阵的F 范数，λl、λm以及λd是非负参数。

3.2 图正则化协同矩阵分解（GRCMF）

为了防止过拟合，提升预测性能，我们提出了图正则化协同矩阵分解（GRCMF），即在CMF 中引入图拉普拉斯正则化，图正则化主要是通过充分利用数据几何结构来保证基于局部的表示[20]。图正则化协同矩阵分解（GRCMF）目标函数如下：

其中，‖.‖F表示矩阵的F 范数，λl、λm、λd、λs以及λt是正则化参数，tr(.)表示矩阵的迹，Lm=Dm-SM、L1=Dd-SD 分别为miRNA 相似性矩阵和疾病相似性矩阵的图拉普拉斯矩阵[28]。Dm、Dd为对角矩阵，其项分别为miRNA 相似性矩阵SM 和疾病相似性矩阵SD 的行（或列）的和。

3.2.1 初始化A、B

对于输入miRNA-疾病关联矩阵Y，我们采用奇异值分解（SVD）对矩阵A、B 进行初始化，过程如下：

3.2.2 优化

本文采用最小二乘法迭代求解矩阵A、B。首先，令L 表示目标函数，然后令得到A、B 的迭代更新规则，即A、B 按照公式（17）迭代更新直至收敛。

最后，Y*=ABT为预测得到的miRNA-疾病关联矩阵，对矩阵Y*中的值进行排序，对于每一列，即疾病dj，进行降序排列，排名越靠前的miRNA 越有可能与该疾病有关联。

4 实验结果分析

4.1 性能评估

为了评估基于协同矩阵分解（GRCMF）预测miRNA-疾病关联的预测性能，验证GRCMF 的有效性，我们将GRCMF 与三个优秀的模型（ICFMDA[12]，SACMDA[29]和IMCMDA[25]）进行比较，评估标准采用研究者们普遍使用的机器学习方法：五折交叉验证和留一验证。

图2：GRCMD,ICFMDA,SACMDA 以及IMCMDA 的留一验证ROC 曲线及其AUC 值

图3：GRCMD,ICFMDA,SACMDA 以及IMCMDA 的五折交叉验证ROC曲线及其AUC 值

基于LOOCV 的结果，绘制了通过不同阈值的接收器操作特性（ROC）曲线，可以计算ROC 曲线下面积（AUC）以评估模型的性能。AUC 值介于0 和1 之间，AUC 值越高，该模型的预测性能越好。最终，GRCMF、ICFMDA、SACMDA 和IMCMDA 分别获得了0.9276,0.9072,0.8777 和0.8384 的AUC 值（见图2）。显然，GRCMF 在上述四种方法中获得了最优表现。

在五折交叉验证中，将所有已知的miRNA-疾病关联样本随机分为五部分。然后，将四个部分作为模型学习的训练样本，其余部分作为模型评价的测试样本。与留一验证类似，所有未经实验验证的miRNA-疾病关联性均作为候选样本。考虑到随机样本划分可能带来的偏差，我们对已知miRNA疾病相关性进行了100次重复划分，即进行了100 次五折交叉验证，并得到了对应的ROC 曲线和AUC值。最终结果中GRCMF 的预测效果最好，其平均AUC 值为0.9265，ICFMDA、SACMDA 和IMCMDA 的AUC 值分别为0.9046、0.8773和0.8330（见图3）。

5 总结与展望

研究表明miRNA 的异常表达在人类复杂疾病的发生、发展中起着至关重要的作用。对疾病相关的miRNA 进行深入研究和分析有助于找到新的生物标志物和治疗方法，从而提高患者的生存率。因此，有必要开发更有效的计算模型来识别潜在的miRNA-疾病关联。在本文中，我们提出了一个计算模型基于图正则化协同矩阵分解（GRCMF）来识别新的miRNA-疾病关联。GRCMF 利用了疾病语义相似性、miRNA 功能相似性以及已知的miRNA-疾病关联，并整合了高斯核相互作用谱相似性作为最终数据集来预测miRNA-疾病关联。并采用留一验证和五折交叉验证来评估GRCMF 的预测性能，进行了关于结肠癌、肝癌和乳腺癌的案例研究，最终结果表明，GRCMF 模型具有较好的预测性能，换句话说，GRCMF 在预测miRNA-疾病关联方面可以作为有效的工具，为人类复杂疾病的诊断和治疗提供新的方向。

然而，这种方法仍有局限性，需要进一步探究。首先，我们对GRCMF 的相似性度量可能并不完善，许多其他miRNA 信息还没有被考虑进去。此外，我们的方法在预测性能上仍有改进的空间。