代瑞红，廖晓阳

紧张性头痛是最普遍的神经系统疾病［1］，也是世界上第二常见的疾病［2］。紧张性头痛可分为3种主要亚型：偶发性紧张性头痛（每月头痛发作时间＜1 d）、频发性紧张性头痛（每月头痛发作时间为1～14 d）、慢性紧张性头痛（每月头痛发作时间≥15 d）。最近的一项针对全球紧张性头痛患病率调查显示，成年人发作性紧张性头痛的年患病率为42%，其中2%～3%的成年人为慢性紧张性头痛［3］。紧张性头痛在频繁发作或慢性发作时会导致身心功能障碍，且紧张性头痛的终生患病率高达89%，目前已经导致全世界720万人身心功能障碍，造成了沉重的社会经济负担［4］。紧张性头痛的许多诱因已经明确，如焦虑、抑郁、5-羟色胺（5-HT）、疼痛及疼痛敏感性上升等。近年来睡眠障碍也被明确为紧张性头痛的第二大常见诱因［5］，其中失眠被认为是紧张性头痛频率增加的主要危险因素［6-8］。据报道，26%～72%的紧张性头痛患者缺乏睡眠［9-10］。本文旨在对失眠与紧张性头痛及其诱因之间关系的研究进展进行综述，以提高基层医生对失眠和紧张性头痛的认识，为紧张性头痛高危人群的预防及治疗提供参考。

1 失眠与紧张性头痛的双向关系

目前失眠在国际睡眠障碍分类第三版（ICSD-3）中被定义为“在充足的睡眠机会和良好的睡眠环境下仍持续出现入睡困难、睡眠时间减少、睡眠中断或睡眠质量下降等症状，并引起相关的日间功能损害”［11］。除了睡眠不足之外，睡眠质量差也可能是偶发性、频发性紧张性头痛转为慢性紧张性头痛的危险因素［12］。一项来自香港社区的研究显示，在调整了其他精神病合并症后，失眠症患者发生紧张性头痛的风险明显增加〔OR=2.3，95% CI（1.1，5.0）〕［13］。很多研究也显示了紧张性头痛会导致失眠的发生。UHLIG等［8］研究显示，患有紧张性头痛的受试者的失眠发生率比未患有头痛的受试者高1.8倍。第三次Nord-Trøndelag健康调查发现，患有紧张性头痛的患者在11年后发生失眠的风险增加40%〔RR=1.4，95% CI（1.2，1.8）〕［14］。一项针对韩国一般人群的研究显示，紧张性头痛者失眠发生率〔失眠严重程度指数（ISI）总分≥10分〕明显高于无头痛者（13.2%与5.8%，P＜0.001）［15］，同时还发现患有非偏头痛的人群在11年后出现失眠的风险增加〔OR=1.7，95% CI（1.5，1.8）〕［15］；考虑到大多数非偏头痛可归为紧张性头痛，因此这些发现表明失眠和紧张性头痛具有双向关系［16］。

2 失眠与紧张性头痛诱因的关系

2.1 失眠、紧张性头痛与焦虑、抑郁 紧张性头痛是世界上最常见的一种慢性头痛，病因仍未清楚，目前情绪和心理问题如抑郁、焦虑、紧张和沮丧已经被确定为紧张性头痛的诱因［9］。紧张性头痛通常合并焦虑和抑郁。有研究报道，9.5%的紧张性头痛患者患有焦虑症，而14.2%的紧张性头痛患者患有抑郁症［17］。一项意大利研究显示，紧张性头痛者中分别有53.4%、36.9%合并焦虑、抑郁［18］。美国一项基于临床的研究表明，慢性紧张性头痛患者焦虑、抑郁的发生率分别为17%、21%［19］。一项来自韩国的头痛睡眠研究（KHSS）对韩国19～69岁人群的头痛问题进行了全国性横断面调查，结果显示在2 695例受访者中570例受访者（21.2%）确定患有紧张性头痛，在调整了社会人口学资料（年龄、性别、教育水平和居住面积大小）和抑郁症之后，紧张性头痛受访者的焦虑发生率（9.5%）高于非头痛受访者（5.3%）〔OR=1.9，95% CI（1.3，2.7）〕；同样调整了社会人口学资料和焦虑症后，紧张性头痛受访者的抑郁发生率（4.2%）高于非头痛受访者（1.8%）〔OR=2.5，95% CI（1.4，4.3）〕［20］。

失眠加重焦虑、抑郁，焦虑、抑郁又可以导致失眠。焦虑、抑郁、睡眠差是慢性头痛预后不良相关的潜在因素，在这些因素中，特别需要注意的是情绪低落通常与睡眠障碍有关，即焦虑、抑郁与失眠有关［21］。有研究显示，失眠与焦虑、抑郁具有神经生物学相关性［22-24］。失眠和焦虑均是导致成年人睡眠问题和精神疾病的原因［25-26］。40%～92%的失眠发生在精神疾病背景下［25-27］。研究显示，失眠患者焦虑症的患病率为20%～30%［28-29］，同时失眠也是焦虑症的独立危险因素［27，30-32］。FORD等［27］分析了美国国家心理健康研究所流行病学领域研究的7 954例受试者睡眠障碍与精神疾病之间的关系，其中失眠患者占10%，且失眠患者较没有睡眠障碍者更容易罹患焦虑症（23.9%与10.0%，P＜0.001）。一项纳入2 363例受试者的纵向研究显示，受试者1年内失眠发生率为14.6%；与未患焦虑症的受试者相比，患有焦虑症者失眠发生风险更高；且年龄是受试者失眠超过1年的重要危险因素〔RR=1.10，95% CI（1.03，1.18）〕［32］；JANSSON-FRÖJMARK等［30］在1年的时间里对1 498例受试者进行了总体抽样调查，研究了焦虑与失眠之间的关系，与MORPHY等［32］研究结果类似，其发现与低焦虑患者相比，高焦虑患者发生失眠的可能性明显更高〔OR=4.27，95% CI（2.63，6.94），P＜0.01〕。还有研究表明，即使控制了抑郁症和其他与健康相关的因素，焦虑也是老年人失眠严重程度的独立预测因素［33］。

2.2 失眠、紧张性头痛与5-HT 在失眠、紧张性头痛的发病机制中，5-HT具有重要作用。

2.2.1 5-HT在紧张性头痛中的作用机制 5-HT本身具有收缩血管的作用，同时由于应激反应、交感神经兴奋产生血栓素A也促进了5-HT对血管的收缩作用，所以5-HT在调节疼痛中起主要作用［34］。有研究显示，血小板对5-HT的储存具有一定的干扰作用［35］，从而导致紧张性头痛发作期间机体5-HT释放增加［36-37］。一项系统评价发现，紧张性头痛患者血液5-HT水平较对照组升高［38］。一项病例对照研究显示，紧张性头痛组血浆5-羟吲哚乙酸水平显著降低（P＜0.05），这表明在头痛发作期5-HT的分解代谢可能降低［39］。上述研究表明5-HT参与并影响了紧张性头痛的病理生理过程。

2.2.2 5-HT在失眠中的作用机制 越来越多的研究证实5-HT与失眠有因果关系［40-41］。有研究显示，5-HT与睡眠准备、触发及维持有关［42］。一项动物实验显示，5-HT直接参与了睡眠触发和维持：中缝核的5-HT分布有限，很容易发生电解质紊乱，而当猫脑桥中发生电解质紊乱时则出现了严重的失眠现象（持续时间10～15 d）［43］。虽然这些研究结果还存在一定争议，但还是从中获得了长期失眠与脑内5-HT降低有关的证据［43-44］。也有其他动物实验间接证明了失眠影响5-HT的代谢，如睡眠剥夺显著增加了大鼠大脑中的5-羟吲哚乙酸/5-HT的比例，表明5-HT代谢转换增加［45］。

2.3 失眠、紧张性头痛与疼痛 慢性疼痛包括慢性紧张性头痛，且与失眠有关［46］。有研究显示，失眠和疼痛感知有较高的相关性［47］。患有慢性紧张性头痛的患者与疼痛的关联表现为失眠增加机体对疼痛刺激反应的兴奋性，而在中枢神经系统内触发痛觉过敏反应［48-49］。一项前瞻性队列研究表明，失眠与紧张性头痛疼痛强度之间存在显著关联，其数据证实短时间的睡眠（＜6 h）与头痛的疼痛强度具有明显的相关性［50］。此外，具有失眠症状的紧张性头痛患者也表现出较低的疼痛阈值［51］。BEZOV等［52］认为，紧张性头痛患者对疼痛敏感的基础在于失眠可增强中枢对疼痛的敏感性。

在患有慢性头痛的患者中，失眠似乎是最常见的睡眠障碍。疼痛会导致情绪障碍、睡眠障碍，从而降低疼痛阈值并增加疲劳感［53］。BENITO-GONZÁLEZ 等［54］报道，患有慢性紧张性头痛的受试者对疼痛的敏感性较高，而其在1年的随访时间内睡眠质量会逐渐降低，且中度至重度疼痛受试者的失眠程度要比轻度疼痛者更严重。SKARPSNO等［55］研究证实与无疼痛的受试者相比，患有慢性肌肉骨骼疼痛的受试者患失眠症的风险更高。

3 小结

综上所述，失眠与紧张性头痛及紧张性头痛的其他诱因（焦虑、抑郁、5-HT、疼痛）之间关系密切，失眠可能通过多种直接或间接的机制增加紧张性头痛的发作次数，但其潜在的发生机制仍不明确，尤其是失眠对紧张性头痛患者中枢神经系统及外周感受器的影响仍然不清楚。未来的研究应侧重于从神经生理学、神经心理学、分子学水平研究失眠及紧张性头痛确切的发病机制，而这也需要较多、质量较高的临床试验进一步证实。同时应提高基层医生及患者对失眠的认识和干预，这可能对紧张性头痛的预防及治疗具有重要意义。

作者贡献：代瑞红进行文章的构思与设计，文章撰写、论文修订；廖晓阳负责整体文章的构思与设计、质量控制及审校并对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。