汪露 倪笑玲 胡跃英

[摘要] 目的 分析不同年齡段女性高危型HPV感染情况，探讨重组人干扰素α-2b凝胶治疗人乳头瘤病毒（HPV）感染的疗效。 方法 以2018年1～12月在我院行高危型HPV-DNA检测的女性为研究对象，对比不同年龄段HPV感染情况;其中选取病理结果为炎症的100例患者分为治疗组与对照组，每组各50例，治疗组行干扰素凝胶治疗，对照组未行治疗，对比两组HPV的转阴率及下降率。 结果 高危型HPV总体感染率为20.16%，21岁以前HPV感染率为46.88%，明显高于其他年龄段，差异有统计学意义（P<0.05）。宫颈癌和宫颈上皮内瘤变（CIN）III的HPV阳性率为100.00%，CINII和CINI阳性率分别为95.45%、94.95%;治疗组较对照组的HPV转阴率提高17.60%，差异无统计学意义（P=0.085），治疗组较对照组的HPV下降率提高48.10%，差异有统计学意义（P=0.001）。 结论 高危型HPV感染年轻化趋势明显，特别年龄小于21岁有症状者应及早监测，重组人干扰素α-2b凝胶治疗对于宫颈HPV感染有一定治疗作用。

[关键词] 宫颈上皮内瘤变;高危型HPV;重组人干扰素α-2b

[中图分类号] R711.32          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2020）31-0062-04

[Abstract] Objective To analyze the high-risk HPV infection in women of different ages， and to explore the efficacy of recombinant human interferon α-2b gel in the treatment of human papillomavirus（HPV） infection. Methods Women who underwent high-risk HPV-DNA testing in our hospital from January  to December 2018 were selected as the research subjects. The HPV infections of different age groups were compared. Among them， 100 patients with pathological results of inflammation were randomly divided into treatments group and control group， with 50 cases in each group. The treatment group was treated with interferon gel， and the control group was not treated. Two groups' HPV negative rate and reduction rate were compared. Results The overall infection rate of high-risk HPV was 20.16%. The HPV infection rate before the age of 21 was 46.88%， which was significantly higher than that of other age groups and the difference was statistically significant（P<0.05）. The HPV positive rate of cervical cancer and cervical intraepithelial neoplasia（CIN） III was 100.00%， and the positive rates of CINII and CINI were 95.45% and 94.95%， respectively. The HPV negative rate of the treatment group increased by 17.60% compared with that in the control group， but there was no statistically significant difference（P=0.085）. Compared with that of the control group， the HPV reduction rate of the treatment group increased by 48.10%， and the difference was statistically significant（P=0.001）. Conclusion High-risk HPV infection tends to be younger. Those younger than 21 years old with symptoms should be monitored as soon as possible. Recombinant human interferon α-2b gel treatment has a certain therapeutic effect on cervical HPV infection.

[Key words] Cervical intraepithelial neoplasia; High-risk HPV; Recombinant human interferon α-2b

2015年我国子宫颈癌新发病例9.89万人，死亡病例3.05万人，子宫颈癌的发病率在中国女性生殖系统恶性肿瘤中居第1位[1]。宫颈癌的发生是一个渐变的过程，要经历宫颈癌前病变即从宫颈上皮内瘤变进展为宫颈癌大约需要10年甚至更久[2]。持续性的高危型HPV感染才是引起子宫颈癌的主要因素，约70%的宫颈癌与HPV16型和18型感染有关[3]。HPV类型与其致病性密切相关，对HPV的检测分型对宫颈癌的筛查及癌前预警具有重要作用[4]。因此，阻断高危型HPV病毒的持续感染是预防宫颈癌的关键，现在已有多种HPV疫苗上市应用，但鉴于疫苗的吸收率和成本并不完全明确，寻求宫颈癌筛查方法的优化和多种治疗宫颈癌前病变方式仍然必要。干扰素具有抑制病毒、免疫治疗及抗肿瘤等多重生物学作用。本研究收集11 685例高危型HPV-DNA检测患者，其中病理检查为炎症患者中各随机抽取50例作为治疗组和对照组，再研究干扰素凝胶治疗效能。从而了解高危型HPV感染现状，分析干扰素凝胶对HPV感染治疗的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料

选取2018年1～12月于我院就诊和健康检查的女性为研究对象，11 685例妇女自愿接受高危型HPV-DNA检测，年龄15～90岁，平均（39.13±9.31）岁，按年龄分为7组，分别为15～20岁，21～25岁，26～35岁，36～45岁，46～55岁，56～65岁，65岁以上。对466例患者的病理检查结果进行分析，从病理结果为炎症的患者中选取宫颈糜烂合并HPV感染的，随机选取50例行干扰素凝胶治疗患者作为治疗组，再随机选取50例未行治疗的患者作为对照组。

1.2 方法

1.2.1 高危型HPV-DNA检测  使用杭州德同生物技术有限公司的HPV核酸检测试剂盒DH3，分别试剂A、B检测。用Cobas4800实时荧光 PCR 技术进行定性和定量检测，完成 14 种高危型HPV亚型的筛查，并对其中2种（HPV16、18型）和其他12种（HPV31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68型）全自动检测[5]。受检者24 h禁止性生活，先擦去宫颈上过多的分泌物，然后将采样刷插入宫颈口1.0～1.5 cm，按逆时针旋转3周，折断宫颈采样器，刷头放入专用试管中。结果判断标准：标本中HPV-DNA的样本测量值/参考值的比值≥1.0为阳性结果。

1.2.2 病理检查  以病理学检查结果作为诊断子宫颈病变的“金标准”。由2名组织病理学医师进行独立阅片和诊断所有标本。

1.2.3 治疗方法  两组患者于月经干净后2～5 d检测HPV，治疗组患者月经干净后第3天开始外阴清洁后，睡前使用阴道推进器将1 g重组人干扰素α-2b凝胶（尤靖安，兆科药业（合肥）有限公司，国药准字S20020079）送入阴道深部至穹窿部，隔日一次，持续治疗3～6个月，月经期停药。对照组无特殊治疗。

1.3 观察指标

治疗组患者在开始使用重组人干扰素α-2b凝胶治疗后6～12个月，复查高危型HPV-DNA;对照组患者在发现HPV感染后6～12个月，复查高危型HPV-DNA。HPV性质由阳性转变为阴性认定为转阴，HPV的样本测量值/参考值的比值较前变低认定为下降。

1.4 统计学分析

应用SPSS 19.0统计软件进行数据研究，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验;计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 高危型HPV感染情况分析

高危型HPV阳性2356例，总感染率为20.16%;16/18型HPV阳性973例，16/18型HPV的总感染率为8.32%。21岁以前高危型HPV和16/18型HPV感染率最高，为46.88%和26.57%，见表1。<21岁的30例HPV感染者皆有1年以上性生活史，其中28例合并反复下生殖道炎症，25例有宫颈糜烂。21～25岁和56～65岁女性HPV感染率分别为24.70%、25.04%，16/18型HPV感染率10.99%和9.39%，相对于其他年龄段感染率偏高，见图1。15～20岁年龄组、21～25岁年龄组及56～65岁年龄组较其他各年龄组相比HPV感染较高，且差异有统计学意义（P<0.05），具体各年龄组HPV感染情况见表1。

2.2 HPV检测与病理学检查结果

宫颈癌和CINIII的高危型HPV阳性率为100.00%，CINII和CINI阳性率分别为95.45%、94.95%。宫颈癌和CINIII的16/18型HPV阳性率100%，CINII和CINI阳性率分别为61.36%、56.57%，见表2。随着宫颈癌前病变的升级阳性表达情况均逐渐增加，差异有统计学意义（χ2=11.5，P<0.05），见表2。

2.3 HPV感染干扰素治疗效能

治疗组和对照组共有100例宫颈糜烂合并HPV感染患者，年龄分布为21～55岁，两组患者年龄和糜烂程度比较，差异无统计学意义（t=1.321、χ2=1.857，P>0.05）。治疗组20例转阴，转阴率为40%，对照组17例转阴，转阴率为34%，治疗组和对照组对比差异无统计学意义（χ2=2.252，P=0.085）。治疗组HPV感染比值下降40例，下降率为80%，对照组下降27例，下降率为54%，治疗组和对照组比较，差异有统计学意义（χ2=24.631，P=0.001），见表3。

3 讨论

隨着我经济建设发展，我国性开放程度加深，年轻女性性生活史开始时间提前，性伴侣增多，使得HPV感染逐渐年轻化。近年来，我国宫颈癌的发病年龄趋于年轻化，从原来的40～50岁提早到了35岁左右，发病率增长每年为2%～3%[6]。宫颈癌是目前为止惟一病因明确、可防可治的恶性肿瘤[7]，高危型HPV持续感染是主要治病因素，早发现、早治疗宫颈癌前病变对降低宫颈癌的发生率具有十分重要的意义[8]。

我国女性高危型HPV感染呈双峰状，即30岁前出现高危型HPV感染高峰，30岁后城市女性则下降后再升高[9]。本研究发现，小于21岁女性高危型HPV感染率（46.88%）和16/18型HPV感染率（26.57%）明显高于总体感染率（20.16%，8.32%），差异有统计学意义（P<0.05）;其次21～25岁和56～65岁妇女高危型HPV感染率（24.70%、25.04%）和16/18型HPV感染率（10.99%、9.39%）稍偏高于总体感染率。虽然小于21岁的患者因为有明显临床症状，再行HPV检查，所以HPV阳性率高，但是也不可否认HPV感染的趋势的年轻化。ASCCP新版子宫颈癌筛查指南[10-11]建议：对年龄<21岁女性罹患子宫颈癌的风险仅为（0.1～0.9）/10万。因此，对于小于21岁女性不建议常规筛查，更建议接种HPV疫苗来预防宫颈癌。但对于小于21岁并有反复阴道下生殖道炎症和宫颈糜烂的患者还是需要定期监测HPV，高危型HPV-DNA检测的价值并不是为了查明HPV的感染，更重要的是预防宫颈癌的发生，给予年轻患者早期干预以预防因长期感染高危型HPV引起后期宫颈癌的发生。2013年ASCCP指南指出21～29岁妇女HPV感染率较高与本研究基本相符。依据英国全民健康服务体系宫颈筛查项目（NHscsP）[12]对超过50岁的女性而言，CINⅢ和浸润性宫颈癌的发生率较低，有良好筛查记录女性发生率为11/10万，而整体女性人群的发生率为59/10万。本研究56～65岁HPV感染率有轻度反弹，可能与绝经后妇女机体免疫力下降有关，对于此年龄阶段要加强筛查。因此，对于50～65岁的妇女预防宫颈癌更加有效的方法还是宫颈筛查[13]。

本研究显示，宫颈癌及癌前病变的阳性率随着级别升高逐渐增加，其中主要是HPV16/18型感染率增加，证实HPV16/18型感染是宫颈癌的主要治病因素，可以指导筛查的分流。HPV检测比细胞学检查能更早、更准确发现宫颈上皮内瘤变[14]，说明Cobas 4800 HPV检测将PCR技术的高敏感度、DNA杂交的高特异度和光谱技术的高精确性有机结合，使敏感度、特异度、检测通量、重复性明显提高，在大样本筛查中具有独特优势[15]，其对HPV16、18型进行分型检测，可以替代细胞学检查作为HPV DNA阳性的分流措施[16]。目前多家医院通过使用Aptima的HPV-E6/E7mRNA检测较于HPV-DNA检测提高了HPV检测的特异性，降低假阳性率，减少过度诊疗[17-19]，但其成体增加和灵敏度降低，及特异性提高程度仍值得对比研究。

人重组干扰素具有促进表皮组织细胞再生，促进阴道病原微生物清除，降低皮肤创面炎症反应，促进细胞代谢清除生理功能，加速阴道自净过程，减少宫颈分泌，促进创面愈合、平整创面等多重功效，其应用于宫颈疾病的治疗效果逐渐被临床认可[20-21]。本研究结果表明，虽然重组人干扰素α-2b凝胶治疗的转阴率不明显，但干扰素凝胶3～6个月是可使HPV感染量有所下降，与对照组比较差异有统计学意义，说明治疗是有一定作用的，考虑转阴率偏低可能治疗疗程不够长有相关性。限于本研究标本量和标本选取，可能要更多的样本多角度全方位的进一步证实。

综上所述，对于小于21岁女性有临床症状者可适时筛查，对于21岁以前无症状者不建议常规筛查，更建议接种HPV疫苗来预防宫颈癌。重视21岁以前的妇女宫颈癌筛查，对于绝经期妇女更要加强宫颈常规筛查。宫颈HPV感染重组人干扰素α-2b凝胶治疗有一定的作用，但其治疗疗程可能较长。

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（收稿日期：2020-03-11）