徐彬 付勇

浙江大学医学院附属儿童医院耳鼻咽喉头颈外科，国家儿童健康与疾病临床医学研究中心

【关键字】听神经病；基因

听神经病(Auditory neuropathy，AN)是一种以言语理解能力受损为主要表现的听功能障碍性疾病。1992年顾瑞等[1]报道了16例言语识别率与纯音听阈不成比例下降,ABR无法引出或显著异常的患者。1996年Starr等[2]报道并首次提出“听神经病”这一概念描述该类听觉疾病，根据听力学检测的研究结果分析，听神经病的病变部位在蜗后。临床主要表现为青少年及成人患者可以听到声音却不能理解其语义，患者的听觉时域处理功能下降，听力学检测表现为患者的纯音听阈与言语识别率不成比例的下降，OAE、CM检测提示正常,ABR表现为无明显分化的波形或严重异常，声导抗为A型鼓室图，但镫骨肌反射消失或阈值升高。儿童AN患者由于其表达能力所限，临床表现可能出现差异，主要是通过上述听力学检测进行诊断。

听神经病病因复杂，大致可分为遗传性因素和非遗传性因素[3],近年来，随着人类基因组计划的完成和高通量测序技术的快速发展，听神经病的遗传因素逐渐被揭示出来，分子遗传学研究逐渐成为探索AN发生机制以及确定不同类型AN的重要手段。研究表明40%的AN与遗传因素有关[4]，是AN的主要致病因素。2006年王秋菊等[5]首次在AN家系中成功定位AUNX1基因座位并命名，将致病基因定位在一定区域后进行候选基因的筛查和发现，有望获得新的AN相关基因，目前至少发现20个与AN发病相关的基因。

1 非综合征型听神经病相关的基因

1.1 DIAPH3基因

2010年Schoen等[6]研究表明DIAPH3基因是第一个与常染色体显性遗传性非综合征型AN相关的致病基因，DIAPH3基因可以调控细胞的各项生理功能，包括细胞的运动、细胞的粘附、细胞内运输等[7]，该基因突变的个体可上调基因表达,使听神经纤维末梢树突形态发生改变，螺旋神经节细胞树突棘的功能受到影响，导致毛细胞功能出现迟发型损伤[8]。由于听神经传入纤维螺旋神经节树突95%分布于内毛细胞，5%分布于外毛细胞[9]，当螺旋神经节树突棘功能受到影响时，主要是影响内毛细胞的功能，临床表现为不同程度的听力下降，ABR明显异常，但是OAE或CM可引出，即导致患者出现听神经病的临床表型。2013年Schoen等[10]应用DIAPH3基因突变小鼠研究其致病机制时，发现突变型小鼠内毛细胞的纤毛延长，排列紊乱，且与听力下降的时程相一致，进一步证实DIAPH3基因所致的听力损失主要是通过影响内毛细胞纤毛的形态和功能，进而影响听觉通路的信息传递，出现听力损失。该基因突变导致的AN属于突触前型,DIAPH3基因突变的AN患者行人工耳蜗植入后效果较好[11]。

1.2 OTOF基因

OTOF基因是首个明确与常染色体隐性遗传性非综合征型AN相关的致病基因。1999年，Yasunaga[12]首次报道了OTOF基因，其可以对otoferlin蛋白进行编码，该蛋白对膜的转运具有一定的影响，该蛋白主要在耳蜗内毛细胞基底外侧部表达，是带状突触中的一种钙离子感受器，基因突变使内毛细胞活动区囊泡的胞吐作用被抑制，从而减少了神经递质的释放，导致神经冲动变少。国外学者针对该基因也开展了大量的研究，目前，已在西班牙、意大利、巴基斯坦、美国、英国、韩国、法国等近20个国家地区的不同人群中进行了该基因的筛查，共发现突变131余种。而在确诊的听神经病患者中，OTOF基因突变的携带率在韩国患者中为20%，在日本患者中为56.5%，在中国患者中为41.2%，巴西患者中为27.3%，在美国患者中为22.2%，提示OTOF基因突变是听神经病的重要病因之一［13-15］。OTOF基因突变的个体，其听神经病以突触及突触前型为主，携带该基因突变的AN患者人工耳蜗植入可取得较好效果［16］。

1.3 PJVK基因

Delmaghani等[17]在2006年首次发现并命名PJVK基因。该基因是与非综合征型隐性遗传性AN相关的另一个基因，可对蛋白pejvakin进行编码，在小鼠耳蜗Corti器、螺旋神经节细胞以及前三级听觉传入通路(耳蜗核、上橄榄复合体、下丘)的神经元细胞中均发现有pejvakin蛋白表达。根据PJVK基因突变所致AN患者的听力检查研究发现,PJVK基因突变可干扰听觉传导通路,对于内毛细胞功能没有损害，该突变导致的AN以突触后型为主。从第一次报道该基因至今,研究者们发现了该基因的12种突变。因其病变部位常不位于内毛细胞或突触，携带该基因突变的AN患者人工耳蜗植入效果差[18]。

1.4 SLC17A8基因

2002年，SLC17A8基因第一次被克隆并命名［19］，该基因全长80Kb，包含12个外显子。SLC17A8基因可编码的囊泡谷氨酸转运体3蛋白（VGLUT3），可以影响内毛细胞谷氨酸的传递，使听觉传导系统中谷氨酸传递出现障碍，这种致病不仅仅可以在中枢神经系统广泛表达，研究发现在小鼠囊斑、壶腹嵴感觉上皮细胞、毛细胞传入神经纤维以及在斑马鱼侧线器官和内耳毛细胞中均有特异性表达［20］，该基因缺陷动物模型的临所表现与AN非常相似。研究表明该基因所编码的VGLUT3蛋白与与OTOF基因编码的otoferlin蛋白均作用于突触前，携带该基因突变的AN患者人工耳蜗植入效果好[21]。

2 综合征型听神经病相关的基因

2.1 AIFM1基因

AIFM1基因是1999年由Susin等[22]第一次克隆并命名，该基因含有16个外显子，可编码凋亡诱发因子（Apoptosisinducing factor,AIF）,该基因又称为AIF基因。该基因可以使凋亡损伤由线粒体转运至细胞核，最终导致细胞凋亡。有研究表明,AIF可以对线粒体氧化呼吸链复合物的进行调节，从而影响线粒体的生理功能。对小鼠的内耳进行免疫染色发现，AIF在小鼠的听觉传导系统（毛细胞、螺旋神经节等）有大范围的表达，该基因突变可使听觉系统出现障碍。Cowchock等在1985年对一个夏-马-图三氏病家系进行研究发现，该家系患病属于X隐性遗传的腓骨肌萎缩综合症，又被称为Cowchock综合征。早期临床表现为轴突型感觉运动神经病，部分患者MRI提示脑白质信号异常，可导致听力和认知问题。Rinaldi等[23]在2012年通过高通量测序在该家系中发现与家系表型共分离的AIFM1半合子突变c.1478A＞T。2015年王秋菊等[24]应用全外显子组测序技术，检查发现该基因突变导致的听神经病在我国迟发型听神经病患者中比例高达15.53%，发病年龄大多处于青春期。携带AIFM1基因突变的AN患者人工耳蜗植入效果目前未见相关文献报道。

2.2 WFS1基因

WFS1基因是Strom等[25]于1998年首次发现，由于它是Wolfram综合征(Wolframsyndrome，WS)的致病基因，又被称作wolframin基因。该基因在中枢神经系统及内耳均有表达，突变除了使神经发生退行性病变外，还可以影响细胞内外的离子转运，从而引起细胞功能状态异常，甚至死亡，直接影响内耳的生理功能[26]。WFSl基因的纯合或复合杂合突变均可导致常染色体隐性遗传的WS。WS又称为“糖尿病-视神经萎缩-听力减退-尿崩症综合征”，主要累及中高频听力，其特点是神经进行性退变和以轴突膨胀为特征的轴突营养不良。WFSl基因的杂合突变(DFNA6/14/38)可导致常染色体显性遗传的非综合征型低频感音神经性聋(low frequency sensorineural hearing loss，LFSNHL)。很 多AN患者表现为以低频为主的听力下降，与WFSl基因的杂合突变有关。携带WFS1基因突变的AN患者人工耳蜗植入效果目前未见相关文献报道。

2.3 MPZ基因

MPZ基因是一个与遗传性感觉运动性神经病(HSMN)有关的致病基因,基因全长约7kb,包含6个外显子,可编码249个氨基酸。MPZ基因突变首先是在Charcot-Marie-Tooth病(即现称的Hereditary motor sensory neuropathyHSMN)伴听神经病家系患者中被发现[27]。近期,Prada等[28]对一个Charcot-Marie-Tooth病伴听神经病家系进行分子遗传学研究，并将其颞骨组织进行病理学检测，发现了该基因的145位酪氨酸发生了错义突变，该突变的表达可造成螺旋神经节细胞以及中枢和耳蜗内听神经纤维的大量缺失,而耳蜗的内、外毛细胞的形态和数量基本正常,这与AN的病理学特征是一致的。从而推断，MPZ基因突变是AN发生的分子遗传基础之一。携带该突变的AN患者人工耳蜗植入效果目前未见相关文献报道。

2.4 OPA1基因

OPA1（Optic Atrophy 1）属于核基因，可对线粒体内源发动蛋白进行编码，属于线粒体塑形蛋白家族的一员。OPA1与呼吸作用复合物直接相关，作为呼吸链的一部分，保持呼吸链的完整性，参与呼吸作用和能量代谢；在细胞凋亡过程中则以OPA1-PARL复合体的形式发挥抗凋亡因子的作用。研究显示，OPA1在类固醇物质的生成等方面，也有着不可替代的作用。OPA1对多种疾病有影响，是显性视神经萎缩症（Dominant Optic Atrophy，DOA）的主要基因座，OPA1基因突变患者可能出现感音神经性听力损失，共济失调，感觉运动神经病，进行性外眼肌麻痹和线粒体疾病（DOA+表型）相关的综合征形式的DOA。Santarelli等[29]研究表明携带该基因突变的AN患者人工耳蜗植入可使患者受益。

3 线粒体基因：12SrRNA（T1095C）

12SrRNA属于线粒体DNA(mtDNA)，该基因突变可造成遗传性聋，属于母系遗传，携带该基因的患者需避免使用氨基糖甙类抗生素，该基因常见的3个与耳聋相关突变位点:A1555G突变、C1494T突变、T961G突变。目前另有研究表明，T1095C突变也与听力损失有。该核苷酸位于核糖体的P位点，表明在线粒体蛋白质合成的起始中起重要作用，此位点T到C的转换打破了12SrRNA的第25螺旋茎杆结构中一个进化上保守的碱基对。T1095C进一步导致的12SrRNA的三极或四级结构的改变，可能会影响线粒体的蛋白质合成功能，因此而导致线粒体功能障碍和听力损失。12SrRNA基因中的T1095C突变可能导致听神经病变发生[30]。携带该突变的AN患者人工耳蜗植入效果目前未见相关文献报道。

4 展望

上述的不同基因突变可导致内毛细胞到听神经听觉通路的不同部位的结构功能异常，从分子学水平上解释了AN病理机制。综上所述，通过对AN基因的研究，可以更好的发现AN致病机制，对其治疗方式的选择、预后效果的评估提供理论依据，为AN患者提供精准化的治疗。