樊超男，李荣山

心肾综合征(CRS)的概念在2005年由荷兰学者首次提出。2008年意大利学者Ronco等[1]根据心肾综合征的病因及病理生理机制进一步划分为5种亚型，Ⅰ型：急性心肾综合征；Ⅱ型：慢性心肾综合征；Ⅲ型：急性肾心综合征；Ⅳ型：慢性肾心综合征；Ⅴ型：继发性心肾综合征。Ⅰ型心肾综合征(CRSⅠ)是由急性心功能障碍[如急性失代偿性心力衰竭(ADHF)、急性冠脉综合征(ACS)等]引起的急性肾损伤(AKI)。相关研究显示，ADHF住院病人中AKI的发生率为27.0%～47.6%[2]，ACS后AKI的发生率为12.0%～37.0%[3]。此外，心脏手术后也可发生CRSⅠ[4]，且CRSⅠ与病人住院时间、再住院率、进展到4～5期慢性肾病的风险及死亡率的增加有关[5]。传统的AKI诊断标准是基于血清肌酐和尿量的变化[6]。然而，肾损伤48～72 h后血清肌酐才会发生明显变化，常导致AKI和CRSⅠ的诊断延迟。这些局限性促使新兴生物标志物的不断开发，作为CRSⅠ早期诊断的重要工具，近年来发现的CRSⅠ相关生物学标志物主要包括心肌肌钙蛋白、B型利钠肽(BNP)、可溶性ST2(sST2)、降钙素原、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)、胱抑素C(CysC)、白介素-18(IL-18)、肾损伤因子-1(KIM-1)、N-乙酰-β-D-氨基葡萄苷酶(NAG)等。这些生物标志物在CRSⅠ的早期诊断、病情评估、预测治疗效果等方面具有一定优势。

1 心脏损害的生物标志物

1.1 心肌肌钙蛋白 心肌肌钙蛋白T(cTnT)和心肌肌钙蛋白I(cTnI)作为心肌细胞收缩器的组成部分，是心肌损伤和梗死的特异性生物标志物[7]。cTnT和cTnI与失代偿性心力衰竭后心室重构相关，并随着心力衰竭的进展和死亡率的上升而增加[8]。cTnT和cTnI可预测心力衰竭病人的预后，对病人进行风险分层[9]。在慢性肾脏疾病(CKD)病人中，由于肾脏排泄减少，常导致cTnT和cTnI水平升高[10]。cTnT和cTnI水平升高与心肌损伤、心室肥厚、失代偿性心力衰竭和CKD有关[11]。相关研究表明，cTnT和cTnI不仅可以预测普通人群的住院率和死亡率，还可预测轻度至中度CKD和终末期肾病(ESRD)病人心血管死亡率[12]。

1.2 BNP BNP主要由心肌细胞释放，具有利尿、利钠、舒张血管和心脏保护作用。目前广泛用于失代偿性心力衰竭的诊断。心力衰竭病人由于心室容积和压力超负荷，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)过度活化，BNP代偿性释放。有研究表明，BNP与AKI和ST段抬高型心肌梗死病人6个月死亡率相关[13]。BNP和N-末端B型利钠肽(NT-proBNP)作为心力衰竭的两种首选生物标志物，在心力衰竭病人中升高，其升高有助于评估病人预后并对风险进行分层[14]。BNP和NT-proBNP预测预后的能力优于传统心血管危险因素，包括年龄、NYHA分级、心室扩张、肾功能不全、去甲肾上腺素、肾素、血管紧张素、醛固酮、内皮素等神经内分泌指标[15]。BNP还可用来指导治疗并评估治疗效果，有研究显示，BNP引导的治疗可以降低心力衰竭病人的全因死亡率[16]。NT-ProBNP对肾功能的敏感性高于BNP[17]。在ESRD病人中，肾脏可能比心脏发挥更重要的作用，而在其他CKD病人中，心脏可能比肾脏发挥更重要的作用，心脏和肾脏对CRS病人血浆BNP和NT-proBNP水平的影响目前尚不清楚[18-19]。

1.3 ST2 作为白细胞介素-1受体家族的一员，ST2以两种不同的形式存在：跨膜受体(ST2L)和可溶性受体(sST2)。有研究表明，血清sST2水平升高可独立预测心力衰竭和心肌梗死病人的死亡率以及其他不良后果。Tung等[20]证实ST2对ST段抬高型心肌梗死病人AKI具有预测作用。相关研究显示，sST2与急性心肌梗死病人的血流动力学、左室射血分数、疾病严重程度和不良重构显著相关，并可预测ADHF病人的肺动脉压力和颈静脉扩张[21]。此外，sST2还与CKD的发展、CKD病人心血管事件以及病人生存率相关[18]。

1.4 降钙素原 降钙素原是激素降钙素的前体肽，在细菌感染后降钙素水平升高。降钙素原可从两个方面进行研究：作为心力衰竭的预后指标；作为指导治疗的生物标志物[22]。炎症是心力衰竭的重要病理生理因素，可影响心力衰竭病人的预后。心力衰竭病人血浆降钙素原水平明显高于健康受试者，血浆降钙素原水平与心力衰竭的严重程度有关。研究发现，降钙素原与心力衰竭病人的死亡和再住院有关[18]。同时，降钙素原也可用于指导急性心力衰竭病人有关抗生素治疗的决策，降钙素原引导的抗生素治疗缩短了抗生素治疗的时间，改善心力衰竭病人的预后[23]。此外，血清降钙素原水平与AKI有关，降钙素原水平的升高表明病人患AKI的风险增加[18]。

2 肾脏损害的生物标志物

2.1 NGAL NGAL又称载脂蛋白-2，是脂质运载蛋白家族成员之一，分子量为25 kD，NGAL是早期AKI研究中上调最高、研究最广泛的生物标志物。肾损伤后3 h尿中就可检测到NGAL水平升高，6～12 h达到峰值[24]。在心脏手术后的成人和儿童中，血清NGAL水平最高的成年病人发生AKI的风险增加了4倍，尿NGAL水平最高的儿童患AKI的风险是正常儿童的4倍[25]。NGAL可作为早期心脏手术中肾损伤、经皮冠状动脉介入治疗后心力衰竭及对比剂相关性肾病的生物标志物[18]。此外，入院时血清NGAL水平的升高与ADHF病人肾功能恶化风险的增加有关[26]。NGAL被证明是一种合理的、有前景的AKI风险预测和诊断工具，在ADHF试验中，NGAL与BNP联合评价，BNP/NGAL高的病人预后最差，而当两种标志物均较低时，病人生存率较高[18]。

2.2 CysC CysC是由122个氨基酸组成的分子量为 13 kD的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，由体内有核细胞产生并以恒定速率释放入血，经肾小球滤过后，几乎全部被近端肾小管重吸收，后通过巨噬细胞受体介导的内吞作用在近端小管中完全分解代谢。与肌酐不同，CysC不由肾小管分泌[27]。通常在尿液中未发现显著数量的CysC。因此，血清CysC浓度是肾小球滤过率(GFR)的标志，而尿CysC可以反映肾小管损伤。有研究发现，在成人心脏手术后6 h，CysC对AKI的诊断敏感性为71%，特异性为53%[28]。CysC还可早期诊断对比剂诱导的急性肾损伤(CI-AKI)及预测其预后，荟萃分析表明，CysC可在造影后24 h诊断CI-AKI，早于肌酐24 h，且与ADHF的死亡率相关[29]。

2.3 KIM-1 KIM-1是一种跨膜糖蛋白，正常肾脏或尿液中检测不到，在缺血或肾毒性AKI的近端小管细胞中表达上调[30]。KIM-1已被证明是近端肾小管损伤的一个高度敏感和特异的标志物，在损伤后2～3 d达到峰值[31]。与肾功能正常、慢性肾病病人相比，急性肾小管坏死的病人尿液KIM-1(uKIM-1)明显升高[32]。在接受心脏手术的儿童和成年病人中，uKIM-1水平对AKI的诊断AUC与ROC值分别为0.83和0.78[33]。KIM-1在尿液和血浆中均被证明在AKI和CKD中升高，并可作为糖尿病终末期肾病进展的预后指标[34]。KIM-1的升高发生在肾损伤后数小时内，因此，该生物标志物的潜在优势之一是其对缺血性肾损伤的明显特异性和快速检测的可用性。KIM-1在心力衰竭病人中升高，与心力衰竭的发生发展、心血管事件和CKD病人的死亡有关[18]。

2.4 NAG NAG是一种分子量为140 kD的溶酶体酶，主要存在于近端肾小管，其分子量较高，不能被肾小球滤过。肾损伤时，尿液中NAG活性增加，尿NAG (uNAG)水平升高，且升高水平与肾小管损伤的严重程度相关[35]，因此，NAG可作为AKI的生物标志物。在对重症监护病房(ICU)病人进行的1项前瞻性观察研究中发现，仅uNAG水平就可预测AKI、严重AKI和ICU死亡率，AUCs分别为0.65、0.71和0.79[36]。有研究发现，AKI、CKD及心力衰竭病人的NAG水平升高，NAG作为一种生物标志物，可识别普通人群和尿路感染病人的心脏或肾脏功能障碍，并且可以预测AKI、CKD及HF病人的预后[18]。

3 小 结

CRSⅠ病理生理过程复杂，需要综合心脏、肾脏及系统炎症等各个角度、方向的标志物去全面考量。早期诊断、早期预防是改善预后的关键。各种CRSⅠ生物标志物已被发现和验证，提高了对CRSⅠ的认识，有助于更好地了解病理生理机制。寻找最佳的CRSⅠ生物标志物或最佳的生物标志物组合仍在继续，未来的工作需要集中于生物标志物的明确识别和广泛验证工作，使这些标志物在临床实践中更好地用于早期疾病诊断，以及提高对进展性心力衰竭、肾衰竭、需要肾脏替代治疗或死亡风险人群的及时检测、鉴别和风险分层，为未来的有效治疗提供靶点。