李楠 吕瑛

南京大学医学院附属鼓楼医院消化内科，南京 210008

【提要】 胰腺癌的早期诊断极为困难，多数患者在确诊时已属晚期，病死率较高。肿瘤最大径与手术成功率和预后直接相关，小胰腺癌经手术成功切除后5年生存率可达30%～60%，因此早期检出、早期诊治尤为重要。小胰腺癌病灶小，目前体表超声、CT、MRI等常用检查手段对小胰腺癌的检出存在一定局限性，较易漏诊。近年来内镜超声(EUS)诊断技术的发展和应用弥补了多种影像学检查的不足，使小胰腺癌的检出率明显提高，被认为是目前检测小胰腺癌的最敏感方式，尤其是EUS引导的细针穿刺(EUS-FNA)、对比增强谐波成像技术(CE-EUS)、EUS弹性成像技术等新兴技术的应用进一步提高了小胰腺癌的诊断能力。

胰腺属于腹膜后位器官，位置深，以至于胰腺癌患者初期无明显症状或无特异性症状，诊断较困难。手术切除仍是胰腺癌患者的重要治疗方法[1]。然而只有10%～20%的患者有成功切除的机会，即使成功切除，患者的5年生存率也仅为20%，中位生存时间为25～30个月[2]。研究结果显示胰腺肿瘤最大径与手术结果直接相关，病灶最大径>20 mm是预后不良的独立预测因子[3]。切除≤10 mm的胰腺癌病灶可将5年生存率提高到80%[4]。所以早期检出可疑小病灶、早期诊治可有效改善胰腺癌患者预后。

美国癌症联合委员会(AJCC)第8版胰腺癌患者分期系统将小胰腺癌定义为肿瘤最大径≤20 mm且无区域淋巴结及远处转移的1A阶段(T1N0M0)。胰腺癌1A期(T1N0M0)患者总体生存中位数为38个月，1B期(T2N0M0)为24个月，2期(T3N0M0/T1-T3N1M0)为18个月，3期(TxN2M0/T4NxMx)为14个月[5]，所以早期胰腺癌病灶经手术成功切除后可显著延长患者生存期。由于小胰腺癌病灶较小，目前多数影像学检查方法易漏诊、错诊，导致诊断困难。内镜超声(EUS)利用其放置在胃和十二指肠中的高频超声探头，可以很好地显示胰腺结构并产生高分辨率图像，其精确的灵敏度可以检测小至5 mm的肿瘤并且可以识别壶腹周围肿瘤[6]，因此被认为是检测小胰腺癌的最精确方法之一。

一、常规EUS对小胰腺癌的诊断价值

2009年Sakamoto等[7]报道6例肿瘤最大径<10 mm的小胰腺癌患者的EUS的检出率为100%，而经腹超声为17%，增强CT为33%。美国一项前瞻性研究应用CT、MRI/MRCP和EUS筛查了216例成人无症状高危胰腺癌病例[8]，共检测到283个囊性或实性病变。CT、MRI/MRCP和EUS分别检测到病灶39个(14%)、218个(77%)、229个(79%)，检出率分别为11%、33%、43%，且EUS对肿瘤最大径≤10 mm的小胰腺癌敏感性更高，提示EUS对小胰腺癌的检出灵敏度明显优于CT和MRI。Aso等[9]对126例行EUS检查的<20 mm的胰腺肿瘤患者进行回顾性分析，其中75例患者诊断为小胰腺癌，肿瘤边缘不规则、主胰管扩张和胰头部占位3个因素对小胰腺癌预测概率分别为80.0%、92.6%和74.1%，提示EUS诊断小胰腺癌的灵敏度和准确率很高。2017年的一项荟萃分析收集了206例临床怀疑有胰腺肿块但多排螺旋CT(MDCT)阴性的受试者行EUS检查的资料[10]，其中70%受试者鉴定出胰腺肿块，最大径为(21±1.2)mm，且42.2%为小胰腺癌。统计发现EUS检查的灵敏度为85%(95%CI0.69～0.94)，特异度为58%(95%CI0.40～0.74)，阳性预测值为77%(95%CI0.69～0.84)，阴性预测值为66%(95%CI0.53～0.77)，准确率为75%(95%CI0.67～0.82)。Kitano等[11]发表的一篇综述提到，EUS和经腹超声检查检出胰腺病变的灵敏度分别为94%和67%。上述研究表明，为增加小胰腺癌的检出率，应大力推荐EUS。

胰腺癌在PET/CT通常表现为胰腺内的“热点”[12]，可用来描述CT难以发现的小胰腺病变或等密度病变，但其尚存在一些局限性，例如在胰腺癌合并糖尿病患者中可能出现假阴性结果，在胰腺炎引起的炎症性肿块中可能出现假阳性结果[13]。

二、EUS-FNA对小胰腺癌的诊断价值

Gress等[14]研究证实EUS引导下的细针穿刺(EUS-guided fine needle aspiration, EUS-FNA)在CT引导下活检或ERCP细胞学检查阴性的胰腺癌患者中的诊断阳性预测值为93.5%。但EUS-FNA在不同部位、不同大小胰腺癌穿刺时病理阳性率的差异无统计学意义[15]。一项单中心回顾性研究报道，初次行EUS-FNA的116例患者诊断胰腺肿瘤的灵敏度、特异度、阳性预测值和准确率分别为88.0%、95.1%、97.1%和90.5%，重复行EUS-FNA的灵敏度、特异度、阳性预测值和准确率分别为87.3%、98.3%、98.5%和92.1%[16]。但一些研究发现EUS- FNA对肿瘤最大径≤20 mm的小胰腺癌的灵敏度和准确率显著下降[9,17]。Siddiqui等[17]的研究结果显示EUS-FNA对肿瘤最大径<10 mm和10～20 mm的胰腺病变的灵敏度分别为40.0%和75.9%，且灵敏度与肿瘤大小密切相关(P<0.001)，其原因可能与围绕并构成大多数小胰腺癌的炎性组织和促纤维母细胞瘤的存在有关。目前认为EUS-FNA在小胰腺癌中的局限性是缺乏专用针和组织采集的标准化技术，常需要重复多次穿刺才能获得足够的组织样本。Fabbri等[18]尝试使用一种新的带侧孔的ProCore活检针(EUS-guided fine needle biopsy，EUS-FNB)对68例小胰腺癌患者进行穿刺取样，结果显示有38例被诊断为小胰腺癌，EUS-FNB确诊小胰腺癌的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值和准确率分别为80%、100%、100%、40%和82%。侧孔的存在提高了组织取样的成功率，并有助于固定针道位置防止针道前后移动，保证重复穿刺时针道仍位于病灶中心。一些其他新的技术，如扇形技术、液基细胞学等均试图进一步提高EUS-FNA的精确性[19-21]。KRAS突变是胰腺癌最常见和最重要的遗传改变之一，超过90%的胰腺癌组织存在KRAS突变[22]。Maluf-Filho等[23]报道，细胞病理学、KRAS突变分析以及细胞病理学联合KRAS突变分析诊断胰腺癌灵敏度分别为84%、74%和94%，提示EUS-FNA获得的组织联合KRAS突变进行分析可提高胰腺癌的确诊率。

三、对比增强内镜超声对小胰腺癌的诊断价值

对比增强内镜超声(contrast-enhanced endoscopic ultrasound，CE-EUS)主要是利用超声造影剂以更好地显示靶病变的血管分布和灌注。根据超声造影剂的基本原理以及使用的不同模式，分为对比增强多普勒内镜超声(contrast-enhanced color and power doppler endoscopic ultrasound，CED-EUS)和对比增强谐波内镜超声(contrast-enhanced harmonic endoscopic ultrasound，CEH-EUS)。CED-EUS可以增强血管的多普勒信号，有助于检测瘤内血管[24-25]。但它对低血流量血管敏感性较低，因为流速缓慢的血管难以显影，小血管血流也会产生“晕状伪像”，增加评估肿瘤血管的难度。CEH-EUS可克服CED-EUS的弊端，它可选择性地检测谐波分量来过滤源自组织的信号，从而可以产生慢血管血流图像且没有相关伪影。CE-EUS通过微血管和实质器官灌注的可视化提高了小胰腺癌的检出率。Kitano等[26]前瞻性地评估了CH-EUS对277例胰腺实性病变患者的诊断价值，结果发现CE-EUS诊断小胰腺癌的灵敏度为91.2%(95%CI0.83～0.95)，特异度为94.4%(95%CI0.86～0.98)，显著优于MDCT(P<0.05)。最近的一项荟萃分析显示CE-EUS诊断胰腺癌总体灵敏度为91%(95%CI0.89～0.93)，特异度为86%(95%CI0.83～0.89)[27]。所以CE-EUS可能在小胰腺癌的检出中发挥重要的作用。虽然CE-EUS曾因定性而遭到质疑，但目前已经提出了定量方法来提高其诊断可靠性[28]。

四、EUS弹性成像对小胰腺癌的诊断价值

EUS弹性成像是一种新型的非侵入性技术，可用于区分良性和恶性胰腺肿块。它主要通过定性或定量方法测量组织弹性率反映组织硬度，被认为是EUS-FNA的一种有价值的补充方法[29]。 EUS弹性成像分定性和定量两种，定性弹性成像是通过基于不同应变而显示不同颜色的弹性图来衡量组织硬度。定量弹性成像有两种选择，即颜色直方图和应变率测定。一项纳入19项研究的荟萃分析评估了EUS弹性成像对于良恶性胰腺肿块的鉴别能力，结果显示通过定性EUS弹性成像诊断恶性胰腺肿块的总体灵敏度和特异度分别为98%(95%CI0.96～0.99)和63%(95%CI0.58～0.69)，定量 EUS弹性成像诊断的总体灵敏度和特异度分别为95%(95%CI0.93～0.97)和61%(95%CI0.56～0.66)，定量与定性EUS弹性成像的诊断灵敏度和特异度相似[30]。但定性检测方法高度依赖于操作者，不能提供足够客观的诊断，而定量方法评估病变可以最小化操作员的偏差以进行客观评估。EUS弹性成像的高灵敏度可用于检测小的胰腺肿块，以提高EUS-FNA对小胰腺癌的阴性预测值，可作为EUS-FNA诊断阴性时的辅助手段。既往研究和荟萃分析已证实弹性成像技术相对无创，操作简单，并发症少，是EUS-FNA有价值的补充方法[31-32]。弹性成像技术能够识别EUS-FNA可能无法检测到的淋巴结转移，进一步提高了小胰腺癌等恶性病变的检出。虽然目前尚未有系统研究证实其在小胰腺癌中的诊断价值，但是随着技术的不断改善，相信未来它在小胰腺癌诊断方面会有更多优势。

五、内镜超声引导下的共聚焦激光显微内镜技术

内镜超声引导下的共聚焦激光显微内镜技术(needle based confocal laser endomicroscopy，nCLE)是EUS引导下诊断胰腺病变的新方式。目前为止，EUS-nCLE诊断胰腺囊性病变的研究比较多，诊断胰腺实性病变的研究有限。近年的两项研究报道nCLE检测恶性肿瘤的准确率分别为85.0%和90.9%[32-33]。 对于临床怀疑小胰腺癌的患者，如果EUS-FNA结果为阴性，nCLE可能是诊断小胰腺癌的另一种方法。虽然目前尚未有研究证实nCLE对小胰腺癌的诊断准确性，但是已有研究证实在肿大淋巴结中进行nCLE是可行和安全的[34]。

综上所述，EUS是检出小胰腺癌的重要诊断方法，它凭借较高的灵敏度和准确率已成为小胰腺癌检测最敏感的方式，成功弥补了体表超声、CT、MR等检测小胰腺癌的不足之处。随着EUS技术的迅猛发展和相关EUS新生技术的出现，将深入推动检出小胰腺癌的进程，以达到早期诊治胰腺癌的目标，显著改善患者预后。

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