杨清銮，翁涛平，李杨

复旦大学附属华山医院感染科， 上海 200040

鼠疫(又名“黑死病”)是一种疫源性疾病, 传播迅猛(可通过呼吸道传播)，病死率高，被列为烈性传染病。鼠疫耶尔森菌(Yersiniapestis)俗称鼠疫杆菌，繁殖快，毒力高，是鼠间鼠疫和人间鼠疫共同的病原菌。人类历史上曾发生过3次鼠疫全球大流行，死亡人数以千万计[1]。根据菌种的代谢特点将其分别命名为古典型、中世纪型和东方型[2]。

1 鼠疫耶尔森菌的病原学

1.1 病原体发现及其分类学地位

1894年,日本的北里柴三郎从鼠疫病死者的淋巴结中分离出一种短杆菌，命名为鼠疫巴斯德菌(Pasteurehapestis)；同年，法国的耶尔森亦从尸体中发现了一种小杆菌，两端浓染，无动力，革兰染色阴性，称为鼠疫耶尔森菌(Yersiniapestis)。进一步研究发现，这2位学者发现的系同一种细菌，即鼠疫耶尔森菌[3-4]。

1923年，《伯杰鉴定细菌学手册》将鼠疫耶尔森菌列入巴斯德菌属，称鼠疫巴斯德菌。1940年，鼠疫耶尔森菌和假结核分枝杆菌从巴斯德菌属中划出，称耶尔森菌属(Yersinia)。1970年，国际细菌命名委员会分委会将从前的巴斯德菌属改为3个菌属，即巴斯德菌属、弗朗西斯菌属和为了纪念鼠疫耶尔森菌的发现者耶尔森而命名的耶尔森菌属，后者包括鼠疫耶尔森菌和假结核耶尔森菌。1980年，由于鼠疫耶尔森菌的许多生化特性与假结核分枝杆菌相似，属于假结核分枝杆菌亚种，所以被称为假结核耶尔森菌鼠疫亚种(Y.Pseudotuberculosissubsp.pestis)，但由于鼠疫对人有着极大的危害性，目前仍采用鼠疫耶尔森菌的名称。

1.2 一般特性

1.2.1 形态和性状鼠疫耶尔森菌的形态表现为短而粗，但两端钝圆、两极浓染、略呈卵圆形的杆菌。长1～2 μm，宽0.5～0.7 μm，有荚膜，无芽胞和鞭毛，为革兰染色阴性菌[5]。其形态多变，特别在不利生长的条件下，更易发生形态改变，可形成粗胖状、细长状、卵圆状，个别菌株还可出现分枝状。细菌荚膜在细胞壁外层，不易染色，具有毒力, 经多次传代或其他方法培养时可丧失，对菌体生长代谢无影响；但失去荚膜的菌株为无毒株，成为粗短形[6]。

1.2.2 培养特性鼠疫耶尔森菌为兼性厌氧菌，生长较缓慢。一般认为，最佳生长温度为28～30 ℃，最适pH为6.9～7.1。在普通培养基上生长缓慢，如在培养基中加入血液刺激剂(血清等)则生长加快，培养后48 h可在固体斜面培养基上呈灰白色菌苔。在肉汤培养基中可长出菌膜，底部为絮状沉淀，培养时间稍长，有菌丝从菌膜下沉于肉汤中，稍加摇动，菌膜呈“钟乳石”状下沉，此特征有一定的鉴别意义。

1.2.3 对理化因子及抗生素的抵抗力鼠疫耶尔森菌对外界抵抗力较弱，对光、热、干燥、一般消毒剂及抗生素均敏感[7]，链霉素、四环素、氯霉素、卡那霉素、庆大霉素、头孢菌素等对鼠疫耶尔森菌均有明显的杀菌和抑菌作用[8]。

1.3 生物学特性

鼠疫耶尔森菌的生物学特性主要涉及其独有的抗原性、毒素等，它们是危害人类和啮齿类动物的重要因子。

1.3.1 抗原成分和性质鼠疫耶尔森菌的抗原较多，在公认的18种抗原中，目前研究最多且与其毒力最为相关的为F1、VW和外膜抗原。

F1抗原(fraction 1)又称包膜抗原(envelope antigen)，主要存在于鼠疫耶尔森菌的荚膜和细胞壁上，由相对分子质量为20×103～500×103的蛋白质群组成。在体液免疫中，F1抗原通过调理吞噬作用影响鼠疫耶尔森菌的毒力[9]。VW抗原包括V抗原及W抗原，前者是存在于细胞质中的可溶性蛋白质，后者为位于菌体表面的脂蛋白，两者的合成均受4×106质粒调控。两者同时存在时具有抗吞噬作用，使细菌具有在胞内存活的能力。V抗体能保护小鼠和豚鼠的抗鼠疫感染，W抗体则无此作用。外膜抗原(Yersiniaouter membrane proteins，Yop)[10]具有抗吞噬细胞的移动和吞噬作用，同时具有抑制血小板聚集的作用。

1.3.2 毒素鼠疫耶尔森菌的毒素可引起宿主严重的病理损害甚至死亡的物质可分为鼠毒素(murine toxin)和内毒素(endotoxin)两种。

鼠毒素是一种成分为可溶性蛋白质的外毒素[11]，主要存在于细胞内。不论是鼠疫耶尔森菌的强毒株还是弱毒株，都可产生鼠毒素。鼠毒素导致小鼠死亡的原因主要是引起外周循环衰竭，小鼠表现为血压下降，肝脏、脾脏出现血性坏死灶和脂肪变性等[12]。

内毒素则位于细胞壁，属于类脂多糖[13]。与其他毒素相比，它的毒力较低，引起的病理作用相似,主要为降低肝糖原和血糖，增加血氮和尿氮，有强热原性，使毛细血管损坏，引起实质器官细胞炎性坏死，包括全身皮肤及器官呈斑点性出血、肾小球坏死、血尿等。

2 鼠疫耶尔森菌流行的基本环节

2.1 传染源

在啮齿动物中(主要是指鼠类和旱獭)循环进行，形成自然疫源地。人间鼠疫的传染源主要为黄鼠和褐家鼠；各型鼠疫患者均可作为人间鼠疫的传染源；肺鼠疫患者痰中可排出大量鼠疫耶尔森菌，成为重要的传染源。

2.2 传播途径

鼠疫耶尔森菌经鼠蚤传播, 即鼠→蚤→人的传播方式。人间鼠疫流行前常有鼠间鼠疫流行，一般先通过野鼠传给家鼠。寄生鼠体的疫蚤叮咬吸血时，因其胃内被菌栓堵塞，血液反流，病菌随之进入人体造成感染，含菌的蚤类亦可随搔抓进入皮内。主要形式有下列3种。①经皮肤传播：因接触患者含菌的痰、脓或动物的皮、血、肉及疫蚤粪便，通过破损皮肤黏膜受到感染；②经消化道传播：食入受污染的动物，经消化道感染；③经呼吸道传播：含菌的痰、飞沫或尘埃通过呼吸道飞沫传播，并引起人间的大流行。

2.3 易感性

人群普遍易感，预防接种可使易感性降低。可有隐性感染，并成为无症状的带菌者。病后可获得持久免疫力。

3 鼠疫在国内流行的特征

1981―2018年，我国共发生人间鼠疫病例947例，死亡病例119例，病死率为12.6%[14-26]。

3.1 地区分布

1981―2018年，鼠疫病例共分布在9个省(自治区)。云南省病例数最多，达508例，占同期全国总发病人数53.6%。云南省的鼠疫主要经印度客蚤传播，而本身疫源地面积巨大，同时存在2类鼠疫疫源地(滇西闽广沿海黄胸鼠鼠疫疫源地和滇西山地齐氏姬鼠-大绒鼠鼠疫疫源地)，是云南省鼠疫多年流行的根本原因。同属滇西山地、闽广沿海黄胸鼠鼠疫疫源地的还有广西和贵州2省，分别发生56例和137例人间鼠疫病例，均为腺鼠疫。青藏高原旱獭鼠疫疫源地是我国另一大鼠疫病例分布区域，主要经接触患者(经空气飞沫传播)和接触剥食旱獭或其他染疫动物感染。青海、西藏境内人间鼠疫发病人数分别为121和83例。新疆、甘肃和内蒙古的旱獭鼠疫疫源地在个别年份亦有多例散发流行。四川省为旱獭鼠疫自然疫源地的延伸部分，主要受到周围地区活跃状态的影响。自1997年发生5例肺鼠疫后,四川省才被确定为我国新的疫源省，之后仅在2012年报道1例，其余年份均无人间鼠疫报道。

青藏高原喜马拉雅疫源地虽然发病率较云南偏低，但病死率更高。其原因有：①该疫源地的细菌毒力强；②受客观交通、医疗条件限制，未能得到及时诊治；③该地区内传播途径主要是接触旱獭、绵羊、狐狸等动物，相对于跳蚤叮咬的细菌量明显增大。

3.2 时间及季节分布

国内鼠疫自20世纪80年代进入新阶段，高峰主要集中在20世纪90年代和21世纪初。1990—2002年期间共发生785例鼠疫病例，主要来自云南、广西、贵州3省(共计685例), 2000年为最高峰，单年发病人数达254例。进入21世纪后,随着防控布局的完善，鼠疫的流行强度逐渐减弱。2011年起，全国发病病例数均在3人以内，其中多年(2013、2015、2017、2018年)均未出现感染现象。

鼠疫全年均可发生，但是存在明显的季节性。人间鼠疫多发生在夏秋季(7―10月),这与狩猎活动及鼠类繁殖有关。不同地区稍有不同，青藏高原地区因气候寒冷, 9月末后就少有旱獭活动，几乎无鼠疫的发生; 但此时云南仍处于一年的发病高峰期。

3.3 人群分布

鼠疫患者可见于全年龄段人群，最小的数月龄，最大的超过80岁，整体以10～39岁居多。职业则多发于农牧人员和学生[14-15]。性别比例基本接近，其中男性稍高于女性。

4 鼠疫在全球的流行及疫情的地区分布

4.1 在全球的流行

人类历史上鼠疫曾有3次大流行，首次是6世纪的“查士丁尼鼠疫”；随后是14世纪杀死了将近1/3欧洲人口的“黑死病”；第3次大流行是19世纪始于中国云南省而后席卷中国南方蔓延至香港乃至全球。在3次大流行期间，约1亿多人丧命[27]。

20世纪70年代, 鼠疫出现流行高峰。1974年全世界共发生 2 756 例，其中越南就占 1 552 例。20世纪90年代以来，病例均匀分布于亚洲、非洲及美洲。1994年东、西半球同时发生流行，其中以印度苏拉特邦的疫情最为严重，共发生693例。1987―2001年，世界卫生组织(World Health Organization，WHO)报告了 36 876 例鼠疫病例，其中死亡 2 847 例[28]。2000―2009年，全球16个国家报告了 21 725 例鼠疫病例，死亡 1 612 人(病死率为7.4%)。2010―2015年，WHO报告了 3 248 例鼠疫病例，其中584例死亡。目前, 世界上每年有超过 2 000 例鼠疫病例，疫情最为严重的国家为马达加斯加、刚果和秘鲁。2017年，马达加斯加疫情再次暴发，报告鼠疫病例 2 119 例，其中171例死亡[29]。

4.2 疫情的地区分布

鼠疫自然疫源地分布在北美(主要是美国西南部和太平洋沿海地区)、前苏联、非洲、亚洲和南美洲60多个国家和地区[30]。东欧北纬49°，非洲南纬34°，北美和东亚北纬51°，南美南纬37°，被称为鼠疫疫区[29]。天然的鼠疫主要疫源地位于大陆性气候地区(因降水量不足形成无植被的干旱草原和沙漠)，如非洲、北美洲、南美洲的沙漠、半沙漠、干旱平原、草原、高山地区；次级疫源地也可出现在港口城市和热带湿地的内陆，因为这些地区亦为不同啮齿类动物的栖息地。上述疫源地包括①非洲：北非，毛里塔尼亚，西撒哈拉，阿尔及利亚，刚果的草原地区，乌干达[31]，肯尼亚，坦桑尼亚(乞力马扎罗山和维多利亚湖东南地区海拔900～2 500 m的山坡、维多利亚湖以西毗邻刚果的地区、与肯尼亚毗邻的东南地区)[32]，纳米比亚(安哥拉的卡内内与奥卡万戈之间的沙漠大草原、达马拉兰高原的南部、纳马兰高原的沙漠)，博茨瓦纳(奥卡万戈三角洲的东部和西部)，马拉维，赞比亚，津巴布韦，南非(大卡鲁疫区、奥兰治河与瓦尔河交汇的半沙漠地区)，马达加斯加的高原[33]；②东南亚：印度(北部的印度恒河平原、中部的中央邦、南部)，尼泊尔，缅甸，泰国(霍拉特高原及中部、西部、北部)，越南(沿海平原)，印度尼西亚(爪哇岛的山坡、高地和稻田高原)；③前苏联国家[34-35]：前阿拉克斯(中部地区、低山和沙漠地区)，高加索山谷(库拉克低地的干草原、半沙漠)，高加索高地(山地草原、草原、亚高山和高山草甸[32])，塔吉克斯坦高地(海拔 2 000～3 000 m的高寒草甸)，高加索中部(厄尔布鲁士峰的山地草原和高山草甸、塔吉克斯坦山谷、里海平原、捷瑞克-桑扎河附近)，前里海沙漠区域和西北部(卡尔梅克、塔吉克斯坦、斯塔夫罗波尔附近的半沙漠)，伏尔加河北部(草原、半沙漠)，伏尔加河南部(乌拉尔河与伏尔加河之间)，乌拉尔河以东(哈萨克斯坦西部)，中亚沙漠(乌拉尔-恩巴、乌斯季尔、满格斯拉克、乌斯秋尔特等地)，塔拉斯(吉尔吉斯斯坦塔拉斯山脊的北部大斜坡、海拔 1 600～1 700 m的山地草原)，吉萨尔(吉萨尔山脊北部的灌木林带)，萨里贾兹，上纳伦等地；④蒙古：汉-霍克哈(阿尔泰山脉海拔 2 500～2 800 m的山地草原)，戈壁阿尔泰山脉，汉爱高地地区(蒙古中部的干平原)，亨泰(高地的南部和东南部)，蒙古阿尔泰平原(砾石沙漠)，古尔万·塞汉(古尔万·塞汉山脉南部)，南戈壁平原(与内蒙古相连地区)；⑤近东地区：也门，沙特阿拉伯(沙特阿拉伯和也门边界沿线的沙漠平原)，黎巴嫩(靠近叙利亚沿海和以色列的北部)，叙利亚-美索不达米亚沙漠，土耳其南部及叙利亚北部的半沙漠，库尔德-伊朗山脉，亚美尼亚-安纳托利亚山脉，伊朗-阿富汗沙漠低地，阿富汗南部平原，阿富汗-巴基斯坦中部沙漠草原，印度兴都库什高原等；⑥北美：加利福尼亚和俄勒冈州，爱达荷州，蒙大拿州，怀俄明州，新墨西哥州，亚利桑那州和犹他州等；⑦南美：阿根廷(圣地亚哥德尔埃斯特罗、萨尔塔、卡塔马卡省的雨林、安第斯山脉东坡的科尔多瓦、圣胡安、门多萨、拉潘帕和里约内格罗省的高山草原，布宜诺斯艾利斯省的草原)，玻利维亚，巴西，厄瓜多尔，秘鲁，委内瑞拉等[36]。