倪 宇， 徐洪雨

哈尔滨医科大学附属第一医院消化内科，黑龙江 哈尔滨 150001

由于生活方式和环境因素在影响癌症风险方面的重要作用，据估计，在全球范围内，30%～50%的癌症是可以预防的。患结直肠癌(colorectal cancer，CRC)的风险随着年龄和暴露于包括生活方式在内的危险因素而增加。CRC是最可预防的癌症之一，在很多地区，现在已经增加了CRC的筛查。然而，肥胖人群所占比例增加将会抵消CRC筛查带来的益处。

1 肥胖与CRC的发病机制

肥胖是至少13个癌症类型/部位[1]的危险因素，这一事实表明，可能有共同的机制促使肥胖导致基因组损伤的积累，降低DNA修复的效率和/或增强肿瘤细胞的竞争力。国际癌症研究机构表明，性激素代谢的改变和慢性炎症在调节肥胖和癌症之间的联系中起着重要的作用。有少量的证据表明，胰岛素和胰岛素样生长因子信号的异常也起一定作用[1]。在达尔文式的生存和生长竞争中，全身代谢失调、促炎细胞因子和脂肪因子的结合可能有助于减少癌细胞凋亡和增加癌细胞的增殖[2]。

众所周知，肠道内的慢性炎症部位与更高的癌症风险有关，例如，慢性幽门螺杆菌感染导致胃癌，炎症性肠病导致CRC[3]。炎症的促肿瘤作用似乎是由于炎症相关细胞因子的促增殖作用，这些细胞因子增强了炎症相关活性氧和氮物种所致的基因组损伤，使其无法完全修复[4]。此外，有证据表明，肥胖与表观遗传失调和基因表达改变有关[5]，这可能是CRC表观遗传缺陷的原因之一[6]。越来越多的证据表明，肠道微生物的代谢失调可能会导致CRC[7-8]。关于肥胖特异性的微生物群，肥胖人群较偏瘦人群存在更多的F杆菌[9]，且F杆菌被认为与CRC的发生有关[10-11]。F杆菌通过信号级联激活β-catenin信号，信号级联涉及的Toll样受体4、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶也推荐成为结肠癌的治疗靶点[12]。但考虑到饮食因素在调节肠道微生物组成和活动方面的关键作用，这是一种直接的还是间接的影响尚不清楚。

肥胖与观察到的慢性低水平全身炎症有关，例如，C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)和其他促炎细胞因子如白细胞介素(IL)-1β、IL-6和肿瘤坏死因子-ɑ的浓度升高，这些细胞以脂肪细胞填充三酰甘油的方式产生更多的CRP和其他促炎细胞因子(如IL-1β、IL-6)[2]。BMI和CRP升高之间的联系在女性中比在男性中更强，在北美/欧洲人中比在亚洲人中更强[13]。在对瑞典征军青少年的随访分析中，在基线时较高的红细胞沉降率与35年后患CRC风险更高有关。当基线上有疾病的年轻人被排除在分析之外时，这种正相关的关系仍然存在。这与慢性炎症导致结直肠肿瘤发生的假设一致。

2 肥胖与CRC

强有力的证据表明肥胖增加了CRC的患病风险[14-15]。对涉及700多万人和93 812例CRC患者的56项观察性研究进行了系统回顾和Meta分析，证实在前瞻性和回顾性研究中，较高的BMI与增加CRC患病风险有关[14]。在这一分析中，BMI每增加5个单位(kg/m2)，患CRC风险就增加18%。这种与肥胖的关系在结肠癌中比直肠癌更强，对男性来说比对女性更强。成人任何阶段的肥胖都是CRC的一个危险因素。例如，在瑞典应征入伍的士兵中，年龄16～20岁BMI较高的人在35年后患癌症的风险更高[16]。此外，在一项对7项前瞻性队列研究的Meta分析中，包括18 668例男性和24 751例女性(平均年龄分别为62岁和63岁)，所有的肥胖指标(包括BMI、腰围、臀围和腰臀比)均显示与这些老年人患CRC风险呈正相关[17]。此外，一项前瞻性研究数据的Meta分析表明，成年后体质量增加与男性CRC风险显著相关[18]。以妇女为重点的研究很少，体质量增加对CRC患病风险产生特定性别影响的可能性仍不明确。虽然有证据表明超重是导致CRC的一个原因[19-20]，但据报道肥胖对CRC特异性存活的影响在不同的研究中不同。

3 肥胖与结直肠腺瘤

脂肪增多是结直肠腺瘤的一个重要危险因素[21]，肥胖会增加男性和女性结直肠腺瘤的发病风险，在男性中风险更大[22-23]。在不同种族[22]、肥胖但代谢正常[23]的个体中已经观察到了相关风险的增加。大多数研究应用BMI证实了这种关联。其他一些观察性研究利用腰臀比检验了这种关系。在这些研究的荟萃分析中已经报道了类似的关联[24]。利用计算机断层扫描(CT)对内脏肥胖程度进行评估后发现腺瘤的发病风险会随着内脏脂肪的增加而升高[25]，但在土耳其对54例受试者和50名对照者进行的一项小型研究中并未找到二者的关联[26]。关于不同病理类型的腺瘤性息肉与BMI的关系，一项中国人群的研究表明二者之间无显著相关性[27]。现有证据表明，不管使用哪种常用的肥胖指标来定义肥胖，随着体质量的增加，患腺瘤风险越来越大。而腺瘤是肠道肿瘤的癌前病变。这表明身体肥胖的增加可能在结直肠肿瘤发生的早期起作用。特别是腹部脂肪(内脏脂肪组织)与结直肠腺瘤的风险之间存在线性的剂量-反应关系，这表明内脏器官周围和内部的脂肪积累可能介导观察到的BMI和腰围，与腺瘤和CRC呈正相关[28]。

4 预防

4.1 减肥与患CRC的风险与大量表明超重或肥胖与多种常见非传染性疾病的风险之间存在联系的证据相比，尚缺乏有关肥胖患者体质量减轻对肥胖相关疾病的发病率或死亡率有影响的数据。最近对54项基于生活方式的减肥干预的随机对照试验的数据进行了系统回顾和Meta分析，结果表明在中位试验时间为2年内时全因死亡率显著降低，对包括心血管疾病和癌症在内的具体死亡原因无影响[29]。

与行为干预相比，经过肥胖症(肥胖)手术使患者的体质量下降幅度更大，持续时间更长，许多反映健康的代谢指标都有明显的改善，10年后随访患癌症的风险较低[30-31]。然而，减肥手术对患CRC风险的影响仍不清楚，且由于这种手术引起的肠道生理变化，不应假定减肥手术对患癌风险的降低也同样适用于CRC。例如，瑞典的一项观察研究报道称，行减肥手术后患CRC风险明显增加[32]，而最近一项对美国减肥手术患者的回顾性队列研究报道显示，平均随访3.5年患大肠癌的风险降低(P=0.04)。最近，ARAVANI等[33]使用了来自英格兰超过100万肥胖人群的数据调查减肥手术与患CRC风险之间的联系。在这些最初肥胖的患者中，近4万人接受了减肥手术，其中在随访期间有43例CRC病例，对CRC发病率无任何影响。目前的证据表明，常用的减肥手术不会增加患CRC的风险，可能降低风险。然而，鉴于研究相对较少，接受调查的CRC患者数量较少，这一结论仍不确定。

4.2 阿司匹林与患CRC的风险在结肠腺瘤/癌预防计划中，招募了861例Lynch综合征(Lynch syndrome，LS)患者，随机分为阿司匹林(600 mg/d)组和(或)抗性淀粉(30 g/d)组，在平均随访55.7个月后，观察到随机服用阿司匹林的患者，尤其是服用非甾体抗炎药(NSAID)至少2年的患者，患CRC和其他LS相关癌症的发病率明显降低[34]。服用抗炎药≥2年的患者，患CRC的相对风险降低了约50%[20]。除了阿司匹林抑制炎症后基因组损伤可能减少外[4]，有证据表明，阿司匹林可能对那些有DNA错配修复缺陷的患者有效，因为他们“选择”了表现出更大微卫星稳定性的干细胞[21]。最近一项对初步预防试验数据的Meta分析表明，阿司匹林的剂量和体质量可能对心血管疾病和癌症均有重要的影响[35]。该分析表明，小剂量阿司匹林(75～100 mg/d)可降低体质量<70 kg参与者患CRC的风险，而不能降低体质量≥70 kg患CRC的风险。此外，更高剂量的阿司匹林(≥325 mg/d)可降低体质量达80 kg患者患CRC的风险[35]。这些发现突出了在有效(和安全)剂量的阿司匹林预防肥胖者患CRC方面的证据差距。阿司匹林降低CRC风险的证据表明，炎症可能是导致CRC发生的基因组损伤的重要驱动因素，但这一推测机制还有待进一步研究。

5 总结

总之，过度肥胖与增加CRC风险有关，而且即使是在基因上容易患上这种疾病的LS患者中，风险增加明显。肥胖相关炎症引起的基因组损伤可能是结直肠肿瘤发生的关键驱动因素，但其机制也可能包括改变胰岛素/胰岛素样生长因子1信号，从而使肿瘤细胞具有竞争优势。炎症作为肥胖效应介质的重要性得到了以下支持：持续暴露于NSAID(如阿司匹林)后的CRC风险下降，以及随机服用阿司匹林的肥胖LS患者发生CRC的风险降低。由于有关肥胖患者体质量减轻对CRC风险有影响的现有证据有限，这应该是未来研究的高度优先事项。同时，为了减轻全球CRC的负担，可采取有效的公共措施，减少肥胖症的发展，督促肥胖的人减肥。这种干预措施可能会使所有阶层的人口受益，包括那些由于家庭状况(如LS)而面临较高风险的人群。