高 琦，蒋海燕，刘利军

(1.内蒙古科技大学包头医学院，内蒙古 包头014060；2.包钢集团第三职工医院)

极低及超低出生体重儿其各个系统及器官功能尚未发育完善，易受各种因素影响，其死亡率明显高于足月儿。对极低及超低出生体重儿相关发生因素进行分析，尽早发现其相关危险因素并实施有效治疗措施，有利于预防疾病进展，改善预后。本文就极低及超低出生体重儿相关发生因素的研究进展进行综述。

随着新生儿重症监护病房(Neonatal intensive care unit,NICU)条件改善与新生儿救治水平不断提高，极低出生体重儿与超低出生体重儿存活率明显提高[1]。低出生体重儿(Low birth weight infants,LBWI)是指出生体重不足2 500 g的新生儿，其中绝大部分为早产儿，其中出生体重<1 500 g者称极低出生体重儿(Very low birth weight infants,VLBWI),出生体重<1 000 g者称超低出生体重儿(Extremely low birth weight infants,ELBWI)。极低出生体重儿与超低出生体重儿面临诸多挑战，住院期间易发生各种并发症，甚至导致预后不良，尤其是感染性疾病的发生率很高，存活儿大多有1种或1种以上并发症，低体重儿成年后也更容易发生一些慢性疾病，包括糖耐量受损、2型糖尿病、心血管疾病、中心性肥胖和脂代谢异常，严重影响患者的近期生存率及远期生活质量[2-3]。VLBWI/ELBWI相关疾病是新生儿病房诊治的重点及难点，目前国内有不少VLBWI/ELBWI小样本研究报告，但尚缺乏VLBWI/ELBWI大宗样本研究报告[2-3]。本文就ELBWI和VLBWI婴儿相关发生因素进行分析，以对ELBWI和VLBWI婴儿治疗方式的选择及改善患者的症状提供参考。

1 孕母自身因素

1.1孕母患有妊娠期糖尿病 妊娠期糖尿病(Gestational diabetes mellitus,GDM)指在妊娠期间首次出现(或发现)血糖异常。周薇等[3]通过研究发现与糖耐量正常组相比，母亲妊娠期间患有妊娠期糖尿病，其孕儿出生时发生低出生体重儿发生率更高，且低出生体重儿中早产儿的比例很高。蒋新液等[4]通过对339组妊娠期糖尿病(GDM)母亲及其婴儿进行调查研究,得出结论：母亲患有妊娠期糖尿病，其子代低出生体重儿和巨大儿较多；孕期血糖控制较好，能减少低出生体重儿及巨大儿的发生。Abu-Heija等[5]发现妊娠期糖尿病的早产率明显增高，早产婴儿有很高的死亡风险和严重的发病率。因此，母孕期控制孕母血糖在正常范围内，有助于减少极低出生体重儿与超低出生体重儿的发生率[3-5]。

1.2孕母妊娠期高血压 妊娠期高血压(PIH)是全身小动脉痉挛导致血流灌注异常致使子宫胎盘血流量减少，影响胎儿对氧气和营养物质吸收，严重响孕产妇及新生儿健康。李福钱等[6]调查结果显示，观察组孕母患有妊娠期高血压，VLBWI及ELBWI出生比例高于对照组，提示妊娠期高血压是低出生体重发生的主要相关因素。李静琳等[7]通过对177例超低出生体重儿和超未成熟儿研究得出妊娠期高血压疾病是导致早产、分娩超低出生体重儿的危险因素,但与其预后无关。Park等[8]研究表明在PIH母亲所生的VLBW婴儿中，出生后第1 d中性粒细胞减少症的发生率增加，且与呼吸窘迫症、脓毒症、死亡率等围产期疾病的发生无相关性。

1.3胎儿胎盘、胎膜等因素 胎盘异常包括前置胎盘、胎盘早剥、异常形态胎盘、粘连性胎盘和植入性胎盘、胎盘白色梗塞等。胎盘异常会引起功能减退，营养供应不足致使胎儿生长发育迟缓，甚至造成胎儿早产。国内有研究表明胎膜早破是引起胎儿早产重要原因之一，会对母婴造成严重后果[9]。李福钱等[6]调查结果显示，低出生体重儿比正常体重儿易于发生胎膜早破、胎盘异常，提示这些因素是低出生体重发生的主要相关因素。李静琳等[7]研究得出胎膜早破、胎盘早剥、前置胎盘是导致早产、分娩超低出生体重儿的危险因素,但与其预后无关。国外对影响VLBWI及ELBWI的胎盘疾病有进一步研究，Nkwabong等[10]得出VLBWI及ELBWI中明显的胎盘病变是胎盘梗死。

1.4孕母年龄因素 Usemann等[11]研究认为高龄产妇年龄是导致极低及超低出生体重儿主要危险因素。Demelash等[12]得出分娩时产妇年龄<20岁是极低/超低出生体重儿的危险因素。Weng等[13]认为青少年和老年妇女所生婴儿死产、早产和出生体重过轻的风险较大，当孕妇年龄为26～30岁时，生育的婴儿最健康。Sohn等[14]在1997～2014年分析了4 264 417名韩国已婚夫妇，收集了他们在医院出生的同族独生子女，得出结论：与低龄母亲相对而言，高龄母亲比低龄母亲更容易生出早产儿和低体重儿。

1.5孕母体重因素 母亲是胎儿主要营养来源，孕前体重可反映母亲营养状况。由于胎儿在生长发育过程中所需的营养物质不足，影响其正常发育，故VLBWI及ELBWI发生的危险增高。国内有研究表明，母亲孕前体重过轻是低出生体重儿相关危险因素，新生儿预后较差[6]。Gebremedhin等[15]采用问卷调查方法，在3家地区医院中对308名母亲和她们各自的活产婴儿进行了横断面混合研究设计，研究结果表明低出生体重的患病率较高与孕母居住地、孕龄、有无慢性病及体重有关。孕母体重过重不仅是VLBWI及ELBWI危险因素，且会导致新生儿预后较差、生长缓慢[9]。

1.6其他 影响VLBWI及ELBWI出生的孕母因素不仅包括妊娠期糖尿、妊娠期高血压、胎盘、胎膜等因素。国内有学者认为被动吸烟、孕期饮食欠佳、孕期剧烈呕吐、孕母有流产史是低体重儿发生的危险因素[16]。Demelash等[12]调查发现，居住在农村地区的妇女在怀孕期间面临健康问题，没有进行产前保健随访，并以木柴为能源的妇女更有可能产下低出生体重婴儿。产妇了解保健知识、参与孕妇课程、定时产前检查可以减少低体重儿的发生[17]。

2 胎儿因素

2.1胎儿的胎龄 据研究，胎龄与ELBW婴儿体重呈正相关，体重越大，存活率越高，并发症的发生率越低[11]。李福钱等[6]选择低出生体重产儿108例为观察组，选取同时期正常体重儿120例作为对照组，得出早产是低出生体重儿相关危险因素，且早产儿预后较差。Kong等[18]研究指出，不仅胎龄与VLBWI及ELBWI有关，且VLBWI及ELBWI出院前生存率随胎龄的增加而增加。

2.2多胎 多胎妊娠时产妇子宫负荷加重，子宫环境受压导致子宫血流量减少，胎儿营养供应不足，使胎儿宫内生长发育受限，引起VLBWI及ELBWI。多胎妊娠已成为影响早产儿、低或极低出生体重儿的重要因素[6]。国内外研究结论相似，Michael等[19]认为孕周、孕时、孕重、多胎和性别对VLBWI及ELBWI均有明显影响。Premkumar等[20]在1991～2005年研究期间收集的1 530例双胞胎妊娠中，有1 304例被纳入分析，他们得出结论：与双绒毛膜双胞胎相比，单绒毛膜双胞胎孕周后出生体重较轻。

2.3遗传代谢病因素 VLBWI及ELBWI的发生是多种基因共同作用的结果。国内有学者研究得出结论：2型糖尿病的基因与胎儿的生长有明显的重叠，提示低出生体重和2型糖尿病可能是同一基因型的两种表型[21]。Goldacre等[22]分析了1998～2012年间3 834 405名英国国家医院出生的儿童，其中2 969名儿童被诊断为1型糖尿病，他们认为1型糖尿病是VLBWI及ELBWI的危险因素。艾克然木·艾合买提[23]采用病例对照研究的方法,得出SHP、CYP1A1、MTHFR基因多态性与汉族和维吾尔族新生儿低出生体重无关，EPHX1基因Ile181Ser位点多态性与汉族新生儿低出生体重有关，而与维吾尔族新生儿低出生体重无关。

2.4染色体疾病 西尔弗-拉塞尔综合征(Silver-Russell syndrome,SRS)是一种由epi基因突变引起的罕见的临床和基因异质性疾病。SRS最常见的临床特点是低出生体重、矮小、三角脸、斜趾、相对头畸形、耳畸形和骨骼不对称。Marczak-Haupka等[24]研究得出SRS患儿父系染色体上11p.15.5印迹中心区域1(ICR1)的低甲基化约占40 %～60 %，其中5 %～10 %为7号染色体的母体单亲二体UPD(7)mat。基因型与表型之间存在一定的相关性。与UPD(7)mat患儿相比，11p15低甲基化患儿出生时更短，体重更轻，而UPD(7)mat患儿出生时体重进一步下降的趋势更为明显。Ioannides等[25]研究发现14号染色体在14q32处有一个印迹位点，此染色体异常的胎儿常导致低出生体重、早熟和明显矮小的成年体征。

2.5宫内感染 宫内感染(IAI)是通过母婴传播引起胎儿在子宫内感染的一种严重的妊娠并发症。常见的感染包括病毒性肝炎、风疹病毒感染、弓形体病、巨细胞病毒，艾滋病病毒等。宫内感染常会导致婴儿早产，而早产是VLBWI及ELBWI的高危因素[17]。赵志强等[26]研究表明乙肝组的患者低体重儿、新生儿窒息、早产的不良发生率高于其他2组。Rezk等[27]研究得出宫内感染丙肝病毒是低出生体重儿的重要影响因素。

2.6地域、性别等因素 92 %的低出生体重婴儿出生在发展中国家，70 %在亚洲，22 %在非洲。Muchemi等[28]在肯尼亚Olkalou医院进行了一项横断面分析研究，认为女性婴儿是VLBWI及ELBWI婴儿的独立因素。Abubakari等[29]在加纳北部地区的五家医院进行了一项调查,得出结论女婴性别(P<0.001)、居住状况(P<0.001)和胎次(0-1)(P<0.001)与低出生体重风险的增加显著相关。

总之，新生儿出生体重可反映新生儿成熟程度与营养状况，虽然近年来LBWI/ELBWI存活率及生存状况均有所改善，但仍是围产儿死亡和疾病的首要原因。各国对于预防LBWI/ELBWI的发生以及并发症的治疗取得了一些研究成果，如产前体检、遗传咨询、孕期保健、定期产检、孕妇学校等，但还存在一些不足之处，如何降低其发生率、减少死亡率和改善其远期预后是广大医学工作者需要解决的难题。