孙 阳 陶雪莲 徐 放 李明珠 王凤儒 王远红

白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)是由T细胞、B细胞、单核细胞、巨噬细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞以及部分肿瘤细胞分泌产生的一种多功能、多效应及多向性的细胞因子。IL-6的功能失调和表达异常是某些疾病的典型特征，探讨IL-6的基本特征及其与肿瘤疾病间的相互关系，可有助于研判肿瘤的发展程度，辅助预测患者预后。

1 IL-6概述

人类的IL-6基因定位于7号染色体短臂2区1带上，基因全长5 kb，由5个外显子和4个内含子组成，并具有基因多态性[1]。IL-6蛋白的前体由212个氨基酸组成，信号肽由N末端的28个氨基酸残基组成，因此成熟的IL-6为184个氨基酸残基多肽。IL-6主要通过与其受体结合发挥其生物学效应。IL-6受体由受体结构链和信号传导链组成，即IL-6R和诱导糖蛋白130(glycoprotein130，gp130)，其中IL-6R在肝细胞、单核细胞及某些淋巴细胞膜上发现，gp130可在更多细胞上表达。gp130形成同型二聚体，进而激活Janus蛋白酪氨酸蛋白激酶2(Janus kinase 2，JAK2)、信号转导和转录激活因子3(signal transduction and activator of transcription 3，STAT3)、磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3kinase，PI3K)、蛋白激酶B(protein kinase B，AKT)及Ras蛋白/细胞外信号调节激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)信号通路，发挥生物学效应。激活的IL-6/JAK2/STAT3信号通路，促发炎症反应，促进肿瘤细胞增殖、血管生成及转移[2]。IL-6与肿瘤关系见图1。

图1 IL-6与肿瘤的关系

2 IL-6与肿瘤

肿瘤细胞中，IL-6通过多条信号通路参与肿瘤细胞增殖、分化、侵袭、转移和血管增生等过程[3]。Hodge等[4]研究表明，血清IL-6水平的升高及其受体的表达异常与多种肿瘤的发生、发展密切相关，如肺癌、胃癌、膀胱癌、口腔鳞癌、肝癌等[5-7]。IL-6对肿瘤的作用并不只是单向作用，IL-6促进肿瘤发生，肿瘤细胞亦可通过STAT3磷酸化又促进IL-6分泌、进而与肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)协同诱导STAT3与肿瘤坏死因子启动子区结合，介导肿瘤微环境中巨噬细胞迁移及吞噬，促进肿瘤细胞增殖[8]。

2.1 IL-6与卵巢癌

卵巢癌是危害妇女健康的恶性肿瘤。IL-6在卵巢癌的发生、发展和转移过程中均发挥着重要作用[9]。张雅等[10]对卵巢癌患者化疗后生存期的相关研究分析发现，IL-6的高表达与卵巢癌有密切联系。对比良性卵巢疾病患者和健康人群，卵巢癌患者的IL-6水平呈异常升高状态，且与肿瘤淋巴结转移(tumor node metastasis，TNM)分期正相关。术前IL-6水平高的患者生存期短且预后较差，可见血清IL-6水平能反应肿瘤的恶性程度，可用于辅助预测患者术后的预后情况。Park等[11]研究表明，IL-6针对炎性信号通路广泛地调控作用也使其与恶性肿瘤的发生和发展过程具有密切相关性。陈亮等[12]对2007-2014年间的38篇相关文献进行分析发现，IL-6是卵巢癌的炎性分泌网络重要因子之一，STAT3可以和缺氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor-1，HIF-1)靶基因的启动子特异性结合，促进缺氧状态下的肿瘤细胞增殖，IL-6/STAT3信号通路的激活能上调肿瘤凋亡抑制蛋白的表达水平，并且诱导卵巢癌细胞对顺铂的耐药；IL-6/STAT3信号通路的激活还可以促进卵巢癌的血管增殖和表型转化。方艳惠等[13]研究发现，IL-6可以激活p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 mitogenactivated protein kinase，p38MAPK)和核因子活化B细胞k轻链增强子(nuclear factor kappa-lightchain-en-hancer of activated B cells，NF-κB)信号通路，进而促进人卵巢癌A2780细胞和人卵巢癌SKOV-3细胞基质金属蛋白酶的表达，增强卵巢癌细胞的侵袭转移能力。

2.2 IL-6与胃癌

IL-6与胃癌的相关研究中，徐法东等[14]研究发现，IL-6基因的阳性表达与肿瘤的大小和T分期的相关性显著；IL-6基因的阴性表达胃癌患者生存率高于阳性表达患者。与正常组织比较，IL-6在胃癌组织中的表达是显著提高，IL-6可能对胃癌的发生和发展起促进作用。董旭[15]研究发现，血清中IL-6的水平可在一定程度上反映胃癌的病程进展。胃癌患者的血清IL-6高浓度与患者发生淋巴结转移、TNM高分期和肿瘤增殖有关。郭佳[16]研究表明，血清IL-6和C反应性蛋白(C-reactive protein，CRP)的联合检查比其他肿瘤标志物在胃癌诊断中的意义更大。单洪丽[17]研究证实了IL-6/STAT3信号通路能正向调控胃癌中铁调素(Hepcidin)水平，同时该研究还证实了Hepcidin对胃癌细胞的迁移有促进作用，IL-6对胃癌转移起正向调控作用。

2.3 IL-6与肝癌

肝癌患者的IL-6水平明显高于一般健康群体及患者，并且经有效治疗后患者的IL-6水平可逐渐降低。通过预后3年随访可知，复发患者及转移患者的IL-6水平也高于无复发、无转移患者，由此可见IL-6水平与肝癌的转移和复发正相关，IL-6可以作为肝癌预后评估的参考指标，亦可作为肿瘤治疗的潜在靶点[18]。IL-6促进肝细胞发生癌变的途径可能为：受损的肝细胞以Toll样受体(toll-like receptors，TLR)和表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)依赖的方式激活枯否细胞，细胞分泌的IL-6和可溶性IL-6R上调，导致补偿性肝细胞增殖。在这种促进肿瘤生长的微环境中，肝细胞转化为肝癌祖细胞(hepatic cancer progenitor cells，HcPCs)，通过上调LIN28B基因表达来获得自分泌IL-6环路，自分泌IL-6的M2型巨噬细胞促进肝细胞转化，IL-6促进M1型和M2型巨噬细胞极化。HcPCs从肿瘤促进生态位向外扩散，形成肝细胞癌结节，最终转移到远处的器官，肝细胞癌变过程中IL-6起到重要的作用[19]。原发性肝癌患者分期不同，IL-6水平差异显著，Ⅲ期患者IL-6水平明显高于Ⅱ期，Ⅱ期亦高于Ⅰ期；手术治疗前后比较，术前高于术后[20]。徐晓林等[21]研究报道，IL-6的高表达可作为晚期肝癌患者不良预后的指标，而在早期肝癌患者则表示预后良好。该研究推断IL-6可能在肝细胞癌中、早期发挥抗瘤效应，晚期发挥促瘤作用，在肿瘤发生的不同时期发挥不同的作用。细胞上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)是肝癌进展的重要过程[22]。周彤[23]对IL-6/STAT3/SNAIL信号通路介导的EMT在肝癌射频后复发的作用机制研究发现，不完全热消融可通过刺激IL-6分泌进而激活STAT3信号通路，使调控EMT发生的关键因子锌指蛋白转录因子(Snail)的表达升高，抑制上皮细胞钙粘蛋白(E-cadherin)转录，最终诱导EMT的发生，而阻断此信号通路可减弱EMT的发生。

2.4 IL-6与肺癌

于涛等[24]在肺癌与IL-6的相关研究中发现，在外源IL-6刺激下，IL-6/STAT3信号通路上调下游B淋巴细胞瘤2基因(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)表达，大细胞肺癌细胞系表现为抑制凋亡和加速增殖。Wang等[25]报道，癌相关成纤维细胞(cancerassociated fibroblasts，CAFs)通过分泌IL-6，进而激活JAK2/STAT3信号通路，增强肺癌细胞的转移潜能。此外，IL-6中和抗体或JAK2、STAT3特异性抑制剂，抑制IL-6、STAT3信号通路，逆转CAFs条件培养基诱导的EMT和肺癌细胞迁移。李静等[26]对肺癌恶病质患者研究发现，鸦胆子油乳可明显改善患者体质相关症状(如体质量下降、摄食量及饮水量减少等)，其机制可能与下调恶病质相关细胞因子IL-6和TNF-α水平有关。戴春等[27]和高伟等[28]研究发现，非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者血清中IL-6的表达显著高于健康人群，且肺癌临床分期也与IL-6相关，肺癌临床IV期、Ⅲ期的患者血清中IL-6含量明显高于Ⅱ期患者，有淋巴结转移患者也高于无淋巴结转移患者。Ni等[29]研究证明，IL-6和细胞有丝分裂相关信号通路有关，是NSCLC发展和预后的关键。

2.5 IL-6与其他肿瘤

在结肠癌研究者中，陈静静等[30]对2013-2015年32篇相关文献进行综合论述，IL-6/STAT3信号通路在炎性肠病和结肠癌发病机制中起着重要作用。任春贞等[31]报道，IL-6和TNF-α模拟炎症微环境下，可以促进人骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs)向肿瘤相关成纤维细胞分化。任春霞等[32]研究认为，IL-6可能通过STAT3信号通路活化Notch信号，不但能促进宫颈癌上皮细胞的侵袭性，而且增强其对放射线照射的抵抗性，抑制宫颈癌细胞中的STAT3或Notch信号通路则可增敏放疗效果，促进癌细胞死亡。孙振华等[33]研究发现，IL-6在甲状腺乳头状癌中也处于高水平表达。IL-6与肿瘤的发生和发展密切相关，并且在多种肿瘤临床分型和预后评估中起到重要作用。

3 抑制IL-6与肿瘤治疗

抑制IL-6及其信号通路是肿瘤治疗的研究热点。IL-6抑制剂包括IL-6抗体和抗IL-6受体抗体。抗IL-6受体抗体Tocilizumab可抑制卵巢癌细胞的增殖和侵袭，提高化疗药物的疗效[34]。IL-6/STAT3信号通路的活化促进胃癌治疗的耐药性，阻断该信号通路可以预防或延缓肿瘤的多药耐药[35]。研究发现，多种人肝癌细胞存在微小RNA(microRNA，miRNA)-26b(miRNA-26b)表达下调现象，进而致使细胞自噬紊乱，应用miRNA-26b靶向IL-6/STAT3信号通路可诱导细胞自噬[36]。抗IL-6和IL-6小干扰RNA(small interfering RNA，siRNA)联合治疗黑色素瘤，抑制肿瘤侵袭转移的效果也优于抑制其他细胞因子[37]。

4 展望

IL-6含量或浓度的检测并非只局限于血清中，体液及癌组织中IL-6的检测可能会为判断肿瘤的发生、发展、转移、分期、预后以及患者生存率提供重要依据。IL-6不是单独在机体中发挥作用，与其他细胞因子协同对肿瘤的发生和影响可能更大。如TNF-α[31]和IL-17、IL-4[14]等，其与IL-6同时上调时，致瘤作用更明显。因此，在未来的肿瘤治疗研究中，抑制IL-6及其信号通路是肿瘤治疗的研究方向。联合检测多种细胞因子指标对肿瘤发展程度的判断更为客观，考虑多种细胞因子联合靶向治疗会更具有临床意义。