宋醒良 程艳梅 黄俊 邵祥 徐金兰 鄢飞奔

[摘要]目的 探讨中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）在心肾综合征（CRS）中的早期诊断价值。方法 选取2017年11月～2018年10月上饶市人民医院收治的165例心力衰竭（HF）患者作为研究对象，根据CRS诊断指南标准筛选出38例急性失代偿性心力衰竭（ADHF）合并新型急性肾损伤（AKI）患者作為CRS组，其余127例为对照组。比较两组患者的尿液NAGL（uNGAL）、N-末端脑钠肽前体（N-proBNP）、胱蛋白酶抑制剂（Cys-C）、尿素氮（BUN）、肌酐（SCr）水平，并分别检测CRS组患者0（基线）、2、4、8、18、48 h的uNGAL、SCr、Cys-C、BUN水平，应用受试者操作特征（ROC）曲线分析uNGAL诊断CRS的价值。结果 CRS组患者的SCr、BUN、uNGAL、Cys-C、NT-proBNP水平均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。CRS组患者48 h的SCr、BUN水平均显著高于基线，差异有统计学意义（P<0.05）;CRS组患者2、4、8、18、48 h的uNGAL水平均明显高于基线，差异有统计学意义（P<0.05），且2、4 h达峰值;CRS组患者4、8、18、48 h的Cys-C水平均高于基线，差异有统计学意义（P<0.05）。ROC曲线分析结果显示，2、4、8、18 h uNGAL诊断AKI的AUC分别为0.879、0.862、0.848、0.813，95%CI：0.768～0.981、0.735～0.977、0.723～0.971、0.741～0.954，以169.1 ng/ml作为诊断AKI的截取值时，其灵敏度和特异度分别为95.61%和87.52%。结论 uNGAL与ADHF患者住院期间发生AKI有关，是HF患者住院期间肾功能恶化的早期独立预测指，在CRS患者的早期诊断和早期干预治疗方面具有重要意义。

[关键词]中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白;心肾综合征;胱蛋白酶抑制剂;尿素氮;肌酐;急性肾损伤

[中图分类号] R692.5          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2019）9（c）-0143-04

[Abstract] Objective To investigate the early diagnostic value of neutrophil gelatinase-associated lipid-carrying proteins （NGAL） in cardiorenal syndrome （CRS）. Methods A total of 165 patients with heart failure （HF） who were admitted to Shangrao People′s Hospital from November 2017 to October 2018 were seleted as the research objects. According to the CRS diagnostic guidelines， 38 patients with acute decompensated heart failure （ADHF） and new acute kidney injury （AKI） were selected as the CRS group， and the remaining 127 patients were assigned as the control group. The urine NGAL （uNGAL）， N-terminal pro-brain natriuretic peptide （N-proBNP）， cystatin （Cys-C）， urea nitrogen （BUN）， and creatinine （SCr） levels were compared between the two groups. The levels of uNGAL， SCr， Cys-C and BUN at 0 （baseline）， 2， 4， 8， 18， 48 h of CRS group were detected respectively. The value of uNGAL in the diagnosis of CRS was analyzed by receiver operating characteristic （ROC） curve. Results The levels of SCr， BUN， uNGAL， Cys-C and NT-proBNP in the CRS group were higher than those in the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The SCr and BUN levels in the CRS group at 48 h were significantly higher than those at the baseline， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The levels of uNGAL in the CRS group at 2， 4， 8， 18， and 48 h were significantly higher than those at the baseline， the differences were statistically significant （P<0.05）， and peaked at 2 and 4 h. The Cys-C levels at 4， 8， 18， and 48 h in the CRS group were higher than those at the baseline， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The ROC curve analysis showed that the AUC of the diagnosis of AKI at 2， 4， 8， and 18 h were 0.879， 0.862， 0.848， and 0.813， 95% CI was 0.768-0.981， 0.735-0.977， 0.723-0.971， and 0.741-0.954， respectively. When 169.1 ng/ml was used as the cut-off value for the diagnosis of AKI， the sensitivity and specificity were 95.61% and 87.52%， respectively. Conclusion The uNGAL is associated with AKI in patients with ADHF during hospitalization， and it is an early independent predictor of renal function deterioration during hospitalization of HF patients， which is of great significance in the early diagnosis and early intervention of CRS patients.

[Key words] Neutrophil gelatinase-associated lipid-carrying proteins; Cardiorenal syndrome; Cystease inhibitors; Urea nitrogen; Creatinine; Acute kidney injury

心肾综合征（CRS）以1型CRS多见，主要是心功能的急剧恶化引起的急性肾损伤（acute kidney inyury，AKI）[1]。当发生AKI时，患者尿液中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（uNGAL）浓度通常会迅速升高，基线值与患者肾功能损伤程度成正相关。本研究通过检测uNGAL的浓度，根据不同时间段uNGAL检测水平，探讨对失代偿性心力衰竭（DHF）患者发生AKI的预测价值，以期早期发现CRS合并AKI患者，从而尽早进行干预治疗，以助于逆转肾脏损伤，改善患者预后，降低死亡率，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2017年11月～2018年10月上饶市人民医院收治的165例心力衰竭（HF）患者作为研究对象，其中扩张性心脏病44例，高血压病血压急剧升高43例，缺血性心脏病29例，心脏瓣膜病32例，其他17例。根据CRS诊断指南标准筛选出38例急性失代偿性心力衰竭（ADHF）合并新型AKI患者作为CRS组，其余127例为对照组。CRS组中，男21例，女17例;年龄51～78岁，平均（62.5±8.3）岁。对照组中，男62例，女65例;年龄53～81岁，平均（65.2±10.1）岁。两组患者的性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。整个研究均在患者知情同意下完成，本研究经我院医学伦理委员会审核批准。

CRS的诊断标准：ADHF患者起病48 h内肌酐（SCr）绝对值升高≥26.4 μmol/L或相对升高≥50%，尿量[0.5 ml/（kg·h）]持续超过6 h。

纳入标准：符合HF诊断指南标准，根据美国纽约心脏病学会（NYHA）提出的分级标准，为Ⅲ～Ⅳ级。

排除标准：同时患有心血管疾病或其他严重疾病患者。

1.2方法

uNGAL采用胶乳增强免疫比浊法检测，试剂由上海科华生物有限公司提供，检测仪器为VITROS-5600全自动生化免疫分析仪;N-末端脑钠肽前体（N-proBNP）采用免疫荧光法测定，试剂盒、仪器购于深圳瑞莱生物技术有限公司;尿素氮（BUN）、SCr测定采用酶法;胱蛋白酶抑制剂（Cys-C）采用胶乳增强免疫比浊法检测，试剂由宁波美康生物有限公司提供，检测仪器为西门子ADVIA2400全自动生化分析流水线。入选患者均于入院12 h内留取静脉血、晨尿，离心后分别收集血清和上清液待检。所有检测按检验标准操作程序进行，数据通过验室信息管理系统（LIS）收集。心脏左心室射血分数（LVEF）测定采用飞利浦SONOS 5500D超声心动图仪对患者心脏进行测定，平行测量3次，取平均值。

1.3观察指标

比较两组患者的uNGAL、N-proBNP、Cys-C、BUN、SCr水平，并分别检测CRS组患者0（基线）、2、4、8、18、48 h的uNGAL、SCr、Cys-C、BUN水平，应用受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析uNGAL诊断CRS的价值。

1.4统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验;不符合正态分布的改用中位数（四分位数间距）[M（P25，P75）]表示，两组间比较采用非参数检验（秩和检验）;计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验;以ROC曲线对Cys-C、uNAGL（2、4、8、18 h）结果在CRS中的诊断价值进行分析，根据ROC曲线得到不同时间点uNAGL诊断AKI的诊断界值、灵敏度和特异度，根据实际检出的ROC曲线下面积（AUC）综合评价uNGAL的诊断准确性，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组患者SCr、BUN、uNGAL、Cys-C、NT-proBNP水平的比较

CRS组患者的SCr、BUN、uNGAL、Cys-C、NT-proBNP水平均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。

2.2 CRS组患者不同时间点血清SCr、uNGAL、Cys-C及BUN检测结果的比较

CRS组患者48 h的SCr、BUN水平均显著高于基线，差异有统计学意义（P<0.05）;CRS组患者2、4、8、18、48 h的uNGAL水平均明显高于基线，差异有统计学意义（P<0.05），且2、4 h达峰值;CRS组患者4、8、18、48 h的Cys-C水平均高于基线，差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。

2.3 ROC曲线评价Cys-C及不同时间点uNGAL检测结果的诊断价值

ROC曲线分析结果显示，2、4、8、18 h uNGAL诊断AKI的AUC分别为0.879、0.862、0.848、0.813，95%CI：0.768～0.981、0.735～0.977、0.723～0.971、0.741～0.954，以169.1 ng/ml作为诊断AKI的截取值时，其灵敏度和特异度分别为95.61%和87.52%;血清Cys-C诊断AKI的AUC為0.763，95%CI：0.613～0.825，以0.914 mg/L作为诊断AKI的截取值时，其灵敏度和特异度分别为74.40%和69.70%（表3）。

3讨论

AKI是临床多发且病死率较高的疾病，近年来呈逐年上升趋势，在住院患者特别是重症患者中十分常见，且死亡率高。即使轻微的、可逆的AKI也会造成肾脏组织的持久损伤，严重的AKI造成肾功能不可逆的下降，部分患者会直接进展到终末期肾病，甚至增加死亡的风险。主要原因是缺乏早期、敏感、特异的诊断手段。目前临床上常用血清SCr浓度作为诊断AKI的实验室依据，但是血清SCr上升速度较慢，通常在术后48 h才达到峰值，且易受年龄、进食和肌肉容量等因素的影响[2]。尿量对AKI的诊断虽然有一定的敏感性，但其特异性较差[3]。

NGAL是新发现的小分子量分泌性蛋白，高表达于体内代谢异常的各类病理组织细胞[4]。有研究表明，NGAL在肾损伤时血液水平迅速上升，其灵敏度明显高于SCr和磺酰脲受体（SUr）等传统肾损伤标志物[5]。由于其相对分子质量小、稳定并可分泌，故被认为是许多疾病，如AKI[6]、肿瘤[7]诊断和预后的生物学指标。冯京全等[8]研究发现，uNGAL是能较早反映肾功能损伤情况的生化标志物，在对比剂肾病早期诊断中具有肯定的临床意义。郑漾等[9]研究表明，NGAL及人肾损伤分子1（KIM-1）是早期诊断AKI的有效生物标志物，且准确性明显高于血清SCr，具有较高的灵敏度和特异度，比SCr和尿量的改变更早发现AKI，进而对其进行有效干预。uNGAL能够预测CRS的进展[10]，CRS患者并发AKI时的NGAL（如血清、尿液）水平显著高于正常人群，并与肾小球滤过率（GFR）成密切负相关，而SCr与GFR的关联程度不及uNGAL[11]。CRS患者uNGAL水平不仅是优于SCr反映CFR下降的指标，更是评价CRS患者肾脏损伤程度的标志物，当各种原因发生AKI时，血清、尿液NGAL浓度通常会迅速升高，2 h最为明显（比临界值升高几十至几百倍），尤其uNGAL可以在2 h时增加15倍，4 h的时候增加25倍，相比之下，传统指标SCr、肾功能、GFR往往在24～72 h后才明显升高[12]。因此uNGAL常用于AKI的早期诊断。本研究结果显示，CRS组患者的SCr、BUN、uNGAL、Cys-C、NT-proBNP水平均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。CRS组患者48 h的SCr、BUN水平均显著高于基线，差异有统计学意义（P<0.05）;CRS组患者2、4、8、18、48 h的uNGAL水平均明显高于基线，差异有统计学意义（P<0.05），且2、4 h达峰值;CRS组患者4、8、18、48 h的Cys-C水平均高于基线，差异有统计学意义（P<0.05）。ROC曲线分析结果显示，2、4、8、18 h uNGAL诊断AKI的AUC分别为0.879、0.862、0.848、0.813，95%CI：0.768～0.981、0.735～0.977、0.723～0.971、0.741～0.954，以169.1 ng/ml作为诊断AKI的截取值时，其灵敏度和特异度分别为95.61%和87.52%。提示动态观察不同时间的uNGAL变化趋势，对了解ADHF患者病情变化及判断预后具有一定的临床价值。Mishra等[13]研究显示，术后2 h的uNGAL浓度与AKI有显著相关性，2 h uNGAL是AKI最强的独立预测因子，与本研究结果一致。Liebetrau等[14]研究显示，uNGAL可以早期发现Ⅱ、Ⅲ期AKI的患者，术后4 h的uNGAL是诊断AKI的最佳标志物。Mori等[15]研究表明，NGAL能反映CKD实时肾损伤的程度。李敏等[16]经多因素COX回归模型分析显示，血浆和uNGAL是CHF再入院的独立预测因素（P<0.05）。本研究结果提示，uNGAL检测基线值越高，患者肾功能越差，可作为HF患者住院期间肾功能恶化的独立预测指标，其对AKI早期诊断、预防、治疗和预后改善等方面有重要意义，这与王官容等[17]报道一致。因此，uNGAL作为AKI的一个新的标志物，对住院HF患者AKI具有独立预测的价值。通过密切监测不同时段uNGAL水平，有利于临床医生正确评价CRS中并发肾功能损伤程度，及时采取干预治疗，减少并发症的发生。发现HF并发早期AKI患者，尽早进行干预治疗，改善患者预后，降低死亡率。

综上所述，uNGAL与ADHF患者住院期间发生AKI有关，是HF患者住院期间肾功能恶化的早期独立预测指，在CRS患者的早期诊断和早期干预治疗方面具有重要意义。本研究属于单中心研究，纳入样本量较小，尤其是CRS患者各亞组例数较小，其可能在一定程度上影响统计学效力。今后将会设计更为严谨的多中心、大样本随机对照研究，以进一步检测uNGAL在AKI后不同时间段浓度的变化值，明确其诊断价值。

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（收稿日期：2019-02-28  本文编辑：任秀兰）