陈玥，李婷，刘磊

颅内感染是神经外科术后常见并发症，因存在血脑屏障，许多抗菌药物在脑脊液和脑组织中达不到有效治疗浓度，使得抗感染治疗困难。药物浓度不足还可诱发耐药菌，使疾病迁延不愈，病人往往预后较差，病死率高［1］。近期研究指出，中枢神经系统感染以革兰阴性菌多见，其中鲍曼不动杆菌占比最高［2］。鲍曼不动杆菌是条件致病菌，当机体免疫力下降或接受侵袭性操作治疗时，易引起感染。2016年中国CHINET细菌耐药性监测［3］显示，不动杆菌属（鲍曼不动杆菌占90.6%）对大部分抗菌药物均耐药，且呈现明显上升趋势，如何选择有效抗菌药物成为广大医生及临床药师所面临的严重挑战。本文讨论临床药师参与病儿颅内感染多重耐药鲍曼不动杆菌的药物治疗过程，旨在为儿童颅内感染的合理治疗提供参考。

1 病例概况

男，3岁11个月，身高106 cm，体质量17 kg。2017年7月28日行后颅窝减压术，术后出现脑积水、小脑周围硬膜下积液。于9月7日行后颅窝减压、小脑扁桃体切除、硬膜扩大修补术。术后出现左肺不张，经验性使用头孢哌酮/舒巴坦（2∶1）0.3 g，每8小时1次治疗。9月20日，病儿脑脊液生化检查（图1）提示颅内感染，经验性更换抗感染方案为：万古霉素170 mg每6小时1次、美罗培南0.25 g每8小时1次，治疗效果不佳。脑脊液培养结果回报为多重耐药鲍曼不动杆菌（MDRAB），医生请临床药师协助制定抗感染治疗方案，并进行相关用药指导。病儿抗菌药物治疗经过见表1。

表1 颅内感染多重耐药鲍曼不动杆菌病儿抗菌药物治疗方案

图1 颅内感染多重耐药鲍曼不动杆菌病儿脑脊液生化检查白细胞（A）和葡萄糖（B）变化曲线

2 治疗经过

9月23日，病儿入手术室予以后颅窝清创、阔筋膜硬膜修补术，腰大池引流，以达到快速清除脓肿、尽量改善颅内感染状况的目的。脑脊液培养MDRAB药敏情况见表2，根据专家共识推荐［4］及本院抗菌药物目录，药师建议用舒巴坦或含舒巴坦的复方制剂联合脑膜炎剂量碳青霉烯类治疗，医生采纳建议，给予头孢哌酮/舒巴坦1 g每6小时1次（≥2 h滴注），美罗培南0.75 g每8小时1次（≥3.5 h滴注）。9月27日病儿感染性休克、意识障碍，腰大池引流堵塞，拔除引流管，抗感染方案增加每日腰穿鞘内注射阿米卡星10 mg，每天1次。

表2 颅内感染多重耐药鲍曼不动杆菌病儿鲍曼不动杆菌药敏结果

10月8日，病儿病情加重，再度意识障碍，医生紧急行脑室外引流，并经验性给予50 mg头孢哌酮/舒巴坦液脑室内注射。次日病儿一般情况好转，意识转清，感染症状有明显改善，脑脊液炎症指标下降。调整抗感染治疗方案为：脑室内注射头孢哌酮/舒巴坦50 mg，每天1次、头孢哌酮舒巴坦1 g每6小时1次、替加环素30 mg每12小时1次（首剂50 mg）。临床药师提示β-内酰胺类抗菌药物具有神经毒性，不宜脑室内注射，替加环素8岁以下儿童禁用，此方案经家属知情同意后执行。

10月25日，病儿体温维持在37～38℃，脑脊液常规和生化示各项炎症指标较之前有很大好转，神志清醒，可经口进食，脑脊液培养阴性，出现腹泻，停用替加环素并对症治疗后好转。头孢哌酮/舒巴坦为时间依赖性抗生素，病儿目前耐受良好，未出现显著不良反应，临床药师建议可在密切观察的情况下尝试增加频次，提高疗效。抗感染方案改为：脑室内注射头孢哌酮/舒巴坦50 mg，每天2次，头孢哌酮舒巴坦1 g每6小时1次。病儿体温变化曲线见图2，血像炎症指标见图3。

图3 颅内感染多重耐药鲍曼不动杆菌病儿静脉血WBC+CRP变化曲线

3 讨论

3.1 儿童鲍曼不动杆菌的治疗指南和专家共识指出，MDRAB治疗的抗菌药物主要有：舒巴坦复合制剂、碳青霉烯类、替加环素、多粘菌素、米诺环素、氨基糖苷类等［4］。如果碳青霉烯类耐药，对于MIC 4～16 mg/L的菌株，通过增加给药次数、加大给药剂量、延长静脉滴注时间，可能对部分感染病例有效［5］。本例病儿脑脊液培养鉴定出的MDRAB，仅有两种中介抗生素：左氧氟沙星、替加环素，均不可用于8岁以下儿童［6］；碳青霉烯类MIC≥16 mg/L，本不宜作为联合药物，但考虑幼儿能够应用的药物有限，临床药师建议初始方案尝试使用舒巴坦复合制剂联合高剂量碳青霉烯类，并增加给药剂量、延长输注时间。然而该治疗方案并未带来明显疗效，应该与美罗培南MIC过高有关。有研究发现在保持脑脊液引流通畅的情况下，替加环素联合头孢哌酮/舒巴坦长程治疗能有效清除脑脊液中MDRAB，且具有良好安全性［7］。临床药师建议可考虑在家属知情同意的前提下，超说明书使用替加环素替代美罗培南。

当病儿静脉使用抗菌药物疗效不明显时，临床药师建议在加强全身抗菌药物治疗的前提下，应充分重视鞘内或脑室的直接给药［8］。阿米卡星鞘内给药已得到国内外专家的推荐，是颅内感染的有效治疗手段之一［8-9］。需注意的是，在使用鞘内或脑室内给药时，应充分重视可能带来的局部损害及中枢神经系统不良反应。然而阿米卡星鞘内注射也未能带来治疗效果，可能与氨基糖苷类MIC较高，即使是局部给药也未能达到有效治疗浓度有关（一般要求脑脊液内浓度＞10 MIC）［10］。β-内酰胺类抗菌药物一般不推荐脑室内/鞘内给药，但考虑病儿病情危重且敏感药物极其有限，临床医生决定给予脑室内注射头孢哌酮/舒巴坦，该病儿对此方案耐受良好带来了明显的治疗效果，故在知情同意的情况下，继续该治疗方案。在治疗后期，病儿出现抗生素相关性腹泻，综合权衡所用药物的风险效益后，临床药师建议停用替加环素，在密切观察的情况下加强脑室给药，为符合时间依赖性抗生素的特性，将头孢哌酮/舒巴坦改为每天脑室内给药两次。

3.2 儿童抗感染治疗的药学监护儿童在选择抗菌药物时有较多限制，更加增加了颅内感染的治疗难度［11］。对于年龄在3个月至12岁的儿童，美罗培南治疗脑膜炎的推荐剂量为每次40 mg/kg，每8小时1次。美罗培南是时间依赖性抗菌药物，延长给药时间可以增加抗菌疗效，但是较大剂量的安全性尚未有定论，因此需密切注意儿童用药后反应。整个治疗过程中，病儿曾有一次癫痫发作，因颅内感染也可引起癫痫，故无法单纯归因于抗感染药物。给予地西泮控制癫痫发作后，医生经验性处方丙戊酸钠持续泵入，临床药师立即进行干预，因碳青霉烯类可使丙戊酸血药浓度极大降低，不建议两药联用。

替加环素适用于18岁以上病人，其儿童给药方案的安全性和疗效尚未评价。但有报道使用替加环素联合达托霉素治疗多重耐药屎肠球菌引起的菌血症并脑膜炎病儿的成功案例［12］。Mastrolia等［13］统计了9例使用替加环素治疗耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌引起的肺炎和脓毒血症的病人，年龄在0～14岁之间，剂量达到1.0 mg/kg，每12小时1次，均未出现不良反应。尽管国外报道指出替加环素安全性高、耐受性好，但儿科用药的证据并不充分，因此仍需权衡利弊后谨慎使用。本例病儿在治疗过程中肝肾功能始终正常，仅在替加环素用药14 d后出现腹泻、胃肠道反应，停用该药后好转。

头孢哌酮/舒巴坦在脑膜炎无炎症时难以透过血脑屏障，当存在脑膜炎症时，脑脊液pH值下降，血/脑脊液PH梯度升高，舒巴坦的脑脊液透过率可从1%增至33%，从而可在脑脊液中达到有效治疗浓度［14］。因此《神经外科医院感染抗菌药物应用专家共识（2012）》［15］推荐头孢哌酮/舒巴坦作为治疗鲍曼不动杆菌颅内感染的首选药物，但考虑β-内酰胺类抗菌药物的神经毒性，一般不推荐脑室内给药。鉴于病儿病情危重、可用药物有限，在家属知情同意的前提下，医生进行了实验性治疗。脑室给药后病儿病情好转，用药17 d并未发现有严重不良反应，说明该药安全有效。

4 总结

颅内感染是神经外科重症病人严重的并发症，多重耐药菌治疗极其困难，其中鲍曼不动杆菌已经成为术后颅内感染首位的病原菌，一般均需要采取联合治疗的方案。儿童病人在选择药物上有较多限制，可选的药物更加有限。本例病儿前期使用碳青霉烯类抗菌药物联合治疗失败，与经验使用美罗培南时早期剂量不足、造成耐药菌MIC过高有关。替加环素用于8岁以下病儿虽属于超说明书用药，但并未发生严重的不良反应，联合头孢哌酮/舒巴坦治疗颅内感染具有一定疗效。β-内酰胺类抗菌药物不推荐进行鞘内/脑室内给药，但考虑病儿病情危重，在家属知情同意的前提下进行的经验治疗未发生明显不良反应，而疗效显著，提示临床在充分权衡利弊的情况下，可以考虑超说明书使用该类药物。