赵儒意，谭薇

糖尿病性黄斑水肿（DME）是糖尿病视网膜病变常见眼底并发症之一，多由于高血糖状态下视网膜缺氧，各种炎症因子相互作用导致视网膜色素上皮细胞及视网膜血管屏障功能受损，以致黄斑受累，引发DME［1］。有研究指出［2］，DME病人视网膜血管内皮生长因子（VEGF）水平明显升高，引起血-视网膜屏障破坏和血管通透性的改变，从而导致黄斑囊样水肿并诱发新生血管生成。作为一种玻璃体腔注射用VEGF抑制剂，康柏西普经美国食品药品监督管理局批准，且已被证实在DME及老年黄斑变性等疾病治疗方面具有较好的临床疗效［3］。此外，激光光凝疗法亦可通过使视网膜适度萎缩、减少无灌注区域血管新生，取得一定疗效，但部分病人改善并不明显，而联合治疗可取得更佳疗效［4］。目前，临床上虽有较多关于玻璃体内注射VEGF抑制剂联合激光治疗DME的研究报道，但对其具体作用机制的深入研究却较为罕见。基于此，笔者在评价该治疗方案对DME病人治疗效果的同时，并对其黄斑区血流密度及血管新生因子表达量的影响进行探究，以期为后续该方案在临床中的普及应用奠定实践基础。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2016年3月到2019年4月遵义医科大学第三附属医院收治的96例DME病人临床资料，所有纳入者均符合《眼科学》推荐的临床有意义的DME诊断标准［5］，且经光学相干断层扫描及眼底荧光素血管造影检查确诊。根据治疗方式的不同将纳入对象分为对照组和观察组，且经检验，两组一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），可继续进行研究。见表1。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

表1 糖尿病性黄斑水肿96例观察组与对照组一般资料比较

纳入标准：①患眼最佳矫正视力≥0.02；②血糖血压控制良好，餐后2 h血糖≤8.0 mmol/L、空腹血糖≤6.5 mmol/L、糖化血红蛋白≤6.5%；③未合并白内障、青光眼、视网膜增殖膜等眼科疾病；④配合完成各项检查，并能完成至少4个月的治疗与随访；⑤病人均自愿参加并签署知情同意书。排除标准：①角膜白斑、严重玻璃体混浊等屈光间质病变，影响观察者；②合并糖尿病酮症酸中毒等相关严重并发症；③伴有严重心血管疾病、肝肾功能不全者；④合并精神类疾病难以配合治疗者；⑤其他病变引起的DME，如葡萄膜炎、老年性黄斑变性等。

1.2 方法（1）基础处置：两组均予糖尿病饮食，并接受降糖、降压和降脂类药物常规治疗，同时于术前确认病人是否符合手术标准，必要时行荧光素眼底血管造影术检测，确认后常规局部使用左氧氟沙星滴眼液（北京朋来制药有限公司；生产批号CV1859；规格：5毫升/支）3 d，冲洗泪道，清洁结膜囊。

（2）对照组：于黄斑区行改良格栅样光凝治疗，设置仪器参数：光斑100µm，曝光时间0.1 s，能量8～150 mW，波长577 nm。选择时避开中心凹500µm，整体目标应避开出血，且每个光斑之间间隔1个光斑直径，以减少对视网膜神经纤维的直接损伤。

（3）观察组：在对照组基础上加用玻璃体内注射VEGF抑制剂治疗：取仰卧位，常规消毒铺巾，盐酸奥布卡因（参天制药有限公司；生产批号B2056；规格：20毫升/支）点术眼，开睑器开睑，于角膜缘后4 mm垂直巩膜进针，注入康柏西普（成都康弘生物科技有限公司；生产批号201812b34，0.2毫升/支）0.05 mL，注射后以无菌棉签轻压注射点3 s，防止出血和药物反流，术后使用妥布霉素地塞米松眼膏（齐鲁制药有限公司；生产批号18G18PA；规格：3克/支）涂布在结膜囊内，1周后行激光光凝治疗，方法同对照组。治疗开始时、治疗后1个月、2个月患眼均注射1次，共注射3次。

1.3 观察指标①分别于治疗前及治疗后4个月，使用RTVue XR型光相干断层扫描血管成像（OCTA）仪对病人患眼进行测定，以设备自带软件浅测量层、深层视网膜黄斑区血流密度，仪器由美国Optovue公司提供。②分别于治疗前及治疗后4个月，抽取病人晨起空腹外周静脉血5 mL，以0.109mol/L枸橼酸钠抗凝，以3 000 r/min离心10 min后取血清，采用酶联免疫法检测血清中血管内皮生长因子165b（VEGF165b）、内皮素-1（ET-1）、基质细胞衍生因子SDF-1（SDF-1）、β2-糖蛋白Ⅰ（β2-GPⅠ）水平，所用试剂盒均购买自美国R＆D试剂公司。③分别于治疗前及治疗后1、2、4个月，以国际标准视力表为准，检测病人患眼最佳矫正视力。④于治疗前及治疗后1、2、4个月采用OCT-2000光学生物测量仪观察视网膜厚度情况，仪器由上海涵飞医疗器械有限公司提供。以黄斑中心凹为中心，对其3 mm×3 mm的范围进行扫描，计算平均值。⑤于治疗前及治疗后1、2、4个月，采用荧光素眼底血管造影术（FFA）观察黄斑区有无渗漏。⑥对病人进行为期2个月的有效随访，观察患眼并发症发生情况。

1.4 统计学方法采用SPSS 22.0软件分析。计数资料以例数及%表示，率的比较采用χ2检验。计量资料以±s表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用成组t检验。P＜0.05提示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组黄斑区血流密度比较治疗前两组浅层、深层视网膜黄斑区血流密度比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后4个月，两组浅层、深层视网膜黄斑区血流密度均出现显著升高，且观察组相较于对照组更高（P＜0.05）。见表2。

表2 糖尿病性黄斑水肿96例观察组与对照组黄斑区血流密度比较/（±s）

表2 糖尿病性黄斑水肿96例观察组与对照组黄斑区血流密度比较/（±s）

注：与对照组比较，aP＜0.05

组别对照组眼数/只49时间治疗前治疗后4个月配对检验t值P值观察组50治疗前治疗后4个月配对检验t值P值深层视网膜42.58±2.16 46.50±2.62 8.11 0.00 42.49±2.23 50.38±3.09a 14.54 0.00浅层视网膜44.92±2.33 48.59±2.75 7.16 0.00 45.08±2.29 52.23±3.41a 12.22 0.00

2.2 两组血管新生因子表达比较治疗前两组VEGF165b、ET-1、SDF-1、β2-GPⅠ比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后4月，两组VEGF165b、ET-1、SDF-1、β2-GPⅠ均出现显著降低，且观察组比对照组更低（P＜0.05）。见表3。

表3 糖尿病性黄斑水肿96例观察组与对照组血管新生因子表达比较/±s

表3 糖尿病性黄斑水肿96例观察组与对照组血管新生因子表达比较/±s

注：与对照组比较，aP＜0.05。其中VEGF165b为血管内皮生长因子165b，ET-1为内皮素-1，SDF-1为基质细胞衍生因子SDF-1，β2-GPⅠ为β2-糖蛋白Ⅰ

组别对照组β2-GPⅠ/（ng/L）1.81±0.39 0.96±0.18 13.97 0.00 157.28±12.11a 980.52±88.31 18.06 0.00例数48时间治疗前治疗后4个月t值P值观察组48治疗前治疗后4个月t值P值VEGF165b/（ng/L）976.51±89.33 395.73±32.38 43.17 0.00 201.19±18.18 93.88±8.62a 65.29 0.00 ET-1/（ng/L）203.73±18.30 144.19±11.63 19.36 0.00 1.79±0.35 0.58±0.19a 37.64 0.00 SDF-1/（ng/mL）1.87±0.39 1.01±0.26 12.93 0.00 1.83±0.42 0.72±0.11a 21.43 0.00

2.3 两组最佳矫正视力比较治疗前两组最佳矫正视力比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后1、2个月两组视力逐渐升高，且观察组相较于对照组更高（P＜0.05）；治疗后4个月，两组视力虽较治疗前2个月数值有所下降，但观察组显著高于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 糖尿病性黄斑水肿96例观察组与对照组最佳矫正视力比较/±s

表4 糖尿病性黄斑水肿96例观察组与对照组最佳矫正视力比较/±s

注：与治疗前数值比较，aP＜0.05

组别对照组观察组t值P值治疗后4月0.51±0.21a 0.72±0.24a 4.64 0.00眼数/只49 50治疗前0.33±0.16 0.32±0.15 0.32 0.75治疗后1月0.49±0.20a 0.63±0.25a 3.08 0.00治疗后2月0.62±0.23a 0.77±0.28a 2.92 0.00

2.4 两组黄斑中心厚度比较治疗前两组黄斑中心厚度比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后1、2个月两组黄斑中心厚度逐渐降低，且观察组比对照组更低（P＜0.05）；治疗后4个月，两组黄斑中心厚度虽较治疗前2个月数值有所升高，但观察组显著低于对照组（P＜0.05）。见表5。

表5 糖尿病性黄斑水肿96例观察组与对照组黄斑中心厚度比较/（mm，±s）

表5 糖尿病性黄斑水肿96例观察组与对照组黄斑中心厚度比较/（mm，±s）

注：与治疗前数值比较，aP＜0.05

组别对照组观察组t值P值治疗后4月369.90±26.67a 280.36±22.44a 18.06 0.00眼数/只49 50治疗前426.10±39.32 425.91±40.21 0.02 0.98治疗后1月379.43±36.71a 330.26±31.28a 7.17 0.00治疗后2月315.88±24.30a 267.95±23.33a 10.01 0.00

2.5 两组黄斑区荧光渗漏情况比较治疗前及治疗后1月两组有渗漏眼数比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后2、4个月观察组有渗漏眼数显著低于对照组（P＜0.05）。见表6。

表6 糖尿病性黄斑水肿96例观察组与对照组黄斑区荧光渗漏情况比较/例（%）

2.6 两组并发症情况比较随访2个月期间，两组均未出现白内障、眼内炎、玻璃体积血、视网膜脱离等，而观察组、对照组分别有9例（9只）、17（17只）眼压超过21 mmHg，差异有统计学意义（χ2＝4.38，P＝0.04），经局部滴马来酸噻吗洛尔滴眼液后的1周内，病人眼压均控制正常。

3 讨论

近年来，我国糖尿病病人约为9 200万，而糖尿病前期患病数则超过1.48亿，且据相关研究调查显示［6］，5年病程者中约25%罹患黄斑水肿，病程＞10年则高达60%，继续发展则会诱发视细胞凋亡、永久性视力丧失等，对病人生活质量影响严重。上世纪中叶国外率先采用氙弧激光治疗糖尿病，且随着对DEM发病机制逐步深入及治疗进展，视网膜激光光凝已被证实对于DEM治疗有正面价值，其机制为利用激光热能破坏感光细胞，降低外层视网膜耗氧量，同时亦可使得细胞内蛋白质凝固变性，引起视网膜发生轻度萎缩，以增加血流阻力，降低流体静水压，促使水分渗透进入血管，从而起到封闭病变的效果并挽救剩余视力的作用［7］。但单纯激光治疗，水肿视网膜增厚所用激光功率较大，易造成DEM病人视网膜正常结构以及视功能上的一些不可逆损伤，故而使得单独应用视网膜光凝术在临床治疗此病时受限［8］。

本研究结果显示，相较于单纯光凝治疗，联合玻璃体内注射VEGF抑制剂在减轻黄斑区水肿和渗漏、提高视功能等方面的效果更为显著。分析认为康柏西普通过拮抗作用抑制新生血管，阻滞血-视网膜屏障的破坏，从而达到促进视网膜内渗液吸收、改善黄斑水肿的作用［9］，其与激光光凝疗法通过不同作用机制发挥协同作用，并有效促进临床症状的改善。但本研究发现，VEGF抑制剂并无法消退视网膜前增殖膜，而膜收缩则会加重视网膜牵引，对病人预后质量存在一定的不良影响，因此，治疗过程中应对膜组织周围视网膜应注重行围坝状加密光凝治疗。既往研究显示［10］，黄斑中心凹无血管区（FAZ）可反映视网膜毛细血管部分丢失及黄斑区视网膜缺血的情况，当发生缺血性改变时，视网膜毛细血管网出现闭塞、无灌注区，造成管径扩张和内皮细胞间隙扩大，波及黄斑区就会导致FAZ形态和大小发生改变，故定量测量并监测的眼内整体血流变化具有重要的临床意义。本研究发现，联合治疗较单纯光凝治疗在提高浅层、深层视网膜黄斑区血流密度方面更佳，可显著改善视网膜毛细血管缺血缺氧表现，这也是病人病情得到控制的一个直观表现。

有学者发现［11］，DEM病患随视网膜病变的进一步加重，全身血清相关因子亦会发生改变。SDF-1属于CXC类细胞趋化因子，可通过激活病人浆细胞，同时上调病人血管新生因子表达，诱导内皮祖细胞至缺血缺氧组织并参与新生血管形成，加重病情［12］。VEGF能加快血管新生作用，具有显著的促血管内皮细胞增殖和血管渗漏作用［13］。β2-GPⅠ是一种分子量为50000的血浆糖蛋白，在自身免疫性疾病等的脂质代谢中起重要的调节作用，有研究发现［14］，在DEM病人中存在高表达的β2-GPⅠ，指出这一变化在DEM早期病变中即已发生，且其表达量的改变来源于视网膜色素上皮细胞。ET-1能强烈收缩血管以及刺激血管平滑肌细胞增殖，参与机体血管重建，但分泌过量的ET-1却会产生反作用，即可诱导VEGF大量表达，具有显著的诱导新生血管形成功能［15］。本研究发现，联合方案可有效调节DEM病人血清中血管活性分子表达水平，以改善视网膜微循环状态，避免视网膜血管的进一步损害，这与玻璃腔内注射康柏西普直接相关。

综上所述，玻璃体内注射VEGF抑制剂联合激光通过DME病人血清VEGF165b、ET-1、SDF-1、β2-GPⅠ质量浓度，减少视网膜血管活性介质的释放，从而改善病人浅层、深层视网膜黄斑区血流密度，减轻黄斑区水肿和渗漏，提高视功能，而且安全性较高。但本研究尚存在不足之处，即病例数有限，且样本的选择可能存在一定偏倚。