陈维，黄坤，吕成余

(南京医科大学附属南京医院 南京市第一医院普外科，江苏 南京 210006)

胃癌发病率在全世界恶性肿瘤中占第4位[1]，而我国胃癌的发病率及死亡率均占世界的50%左右[2]。在我国，早期胃癌占新发胃癌病人的比例仅为10%左右，进展期胃癌成为发病人群的主体。进展期胃癌根治性切除率(R0切除率)不高，从而治疗效果不佳[3]。近年来，新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NAC)作为一种的有效治疗模式被广泛关注[4]。有研究数据[5]表明NAC可使胃癌病人的肿瘤分期降低，使原本不可切除的肿瘤转化为可切除，达到R0切除要求。但同时也有研究[6]提出，术前NAC可能会对手术产生不良影响，增加术中、术后并发症的发生率。本研究拟对接受NAC和未接受新辅助化疗(non-neoadjuvant chemotherapy，NNAC)的胃癌病人的临床病理分期、手术切除率、手术相关事件以及术后随访资料进行对比分析，以观察NAC对进展期胃癌手术疗效及手术风险的影响。

资料与方法

一、一般资料

收集南京医科大学附属南京医院普外科于2011年1月至2012年12月间所收治的113例进展期胃癌病人，其中男性72例、女性41例，年龄35～81岁，按是否接受NAC分为两组，其中NAC组44例，NNAC组69例。入组标准：①胃镜及活检病理明确诊断；②术前临床分期为进展期胃癌，无远处转移的病人；③评估基本情况及心、肺、肝肾功能可耐受手术及化疗；④本次治疗前均未接受过肿瘤相关治疗；⑤征得病人及家属同意，签署知情同意书。NAC组行两次化疗后手术治疗，NNAC组病人直接手术治疗。两组病人年龄、性别及术前临床分期差异均无统计学意义(均P>0.05)。

二、治疗方法

1.NAC的方案 选用XELOX方案。奥沙利铂注射液130 mg/m2，静脉滴注，d1；卡培他滨片1 000 mg/m2，口服，2次/d，d1～d14。21 d为一个周期，共2个周期。

2.手术方法 两组均为开腹手术。如果肿瘤处于L或U区，则分别选择相应的根治性胃大部切除术。如果肿瘤位于M或占据多个分区则行全胃切除术。常规行D2淋巴结清扫。远端胃切除术行毕Ⅰ式吻合，全胃切除术行食管空肠Roux-en-Y吻合术。若发现肿瘤侵犯周围脏器(固定)或腹盆腔种植的病人，行姑息性切除或胃空肠吻合术。两组中不同术式所占百分比差异无统计学意义(P>0.05)。

3.术后治疗 NAC组维持XELOX方案继续化疗持续6～8个疗程，NNAC组术后XELOX方案化疗持续6～8个疗程。两组均定期复查CT及肿瘤指标。

三、观察指标

1.肿瘤分期及切除率 两组术前均行胸腹部CT检查了解病灶位置大小、淋巴结转移和远处转移情况，以临床TNM(cTNM)分期法行术前分期，术后标本行病理TNM(pTNM)分期。将NAC组病人NAC前后进行临床分期。同时记录两组手术R0、R1和R2切除率例数，统计各组切除率。

2. NAC疗效评价 采用实体瘤疗效评价标准(RECIST 1.1)评价肿瘤对化疗的反应：完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)。

3.手术相关事件 记录两组病例术中出血量、手术时间、组织水肿程度、是否有粘连、局部组织是否坏死、组织脆性是否增高、术后出血及术后吻合口瘘情况。

4.术后随访 所有病例均术后定期随访，除死亡随访终止外，随访期5年，截止时间为2017年12月。

四、统计学方法

采用SPSS(23.0版)统计学软件进行有关数据处理，行χ2检验、t检验及生存分析。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、肿瘤分期及切除率

NNAC组术前cTNM分期和术后pTNM分期相比差异无统计学意义(P>0.05)。NAC组术后pTNM分期与术前cTNM分期相比，T1、T2和T3例数明显增多(P<0.05)，T4例数明显减少(P<0.05)；N0例数明显增多(P<0.05)，N3例数明显减少(P<0.05)。NAC组R0切除率明显高于NNAC组(P<0.05)(表1)。

NAC组病人新辅助化疗后临床分期与新辅助化疗前相比，有15例病人由Ⅲ期转入Ⅱ期，有3例病人由Ⅱ期转入Ⅰ期(表2)。NNAC组病人术后临床分期与术前相比无明显变化(表3)。

二、NAC组近期疗效

NAC 2个周期后评价疗效，其中CR 6.82%(3例)，PR 75.00%(33例)，SD 13.64%(6例)，PD4.55%(2例)，有效率为81.82%(36/44)。

三、手术相关事件

NAC组病人术中出血量以及局部粘连、局部组织坏死、组织脆性增高的发生率均高于NNAC组(均P<0.05)；两组手术时间以及术后出血、术后出现瘘的发生率差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表4。

表1 两组手术前后TNM分期及手术切除率比较[例(%)]

注：与同组cTNM相比，aP<0.05；与NNAC组相比，bP<0.05

表2 NAC组病人新辅助化疗前后临床分期比较(例)

表3 NNAC组病人手术前后临床分期比较(例)

四、术后复发及生存分析

NAC组病人术后1年复发率少于NNAC组(P<0.05)，2年和5年生存率以及5年无瘤生存率均优于NNAC组(均P<0.05)(表5、图1)。

表5 两组病人复发率及生存率比较[例(%)]

表4 NAC组与NNAC组手术相关事件比较

注：与NNAC组比较，aP<0.05

注：NAC.新辅助化疗；NNAC.未接受新辅助化疗图1 NAC组与NNAC组生存时间Kaplan-Meier分析曲线

讨 论

目前关于进展期胃癌NAC方面的研究较多，大部分认为NAC对于降期和提高R0切除率是有效的[7]。一些研究[8-10]认为，NAC不仅能够提高肿瘤的根治切除率及改善预后，甚至能使原发病灶达到完全缓解。也有部分研究[11]显示，NAC组的R0切除率和1、2、3年的生存率与单纯手术组相比并无优势。在本研究中，NAC组44例病人经化疗后，TNM分期明显好转，有15例病人由Ⅲ期转入Ⅱ期，有3例病人由Ⅱ期转入Ⅰ期；其中CR 6.82%(3例)，PR 75.00%(33例)，SD 13.64%(6例)，PD 4.55%(2例)，有效率为81.82%(36/44)。因此我们的研究证实了XELOX方案NAC的肿瘤降期作用；同时NAC组R0切除率明显高于NNAC组，也证实了XELOX方案NAC能较好地提高R0切除率。由于可能存在部分病人对XELOX方案NAC并不敏感，因此不能够达到降期及提高R0切除率的效果。

有研究[12]表明，NAC后出现降期的病人可以有生存期的改善。著名的MAGIC试验发现经过3个周期的ECF方案后，肿瘤直径、T、N下降及降期效果明显的病人，生存期及无瘤生存期都有改善[9]。国内邹寿椿等[13]曾对手术前后化疗组与单纯手术进行比较，5年生存率分别为68.1%和49.1%，对病人预后的改善两者差异有统计学意义。当然也有不同的研究结果，Biffi等[14]于2010年报道了关于胃癌手术前后化疗与单纯手术比较的随机对照试验，结果提示围手术期化疗可以提高R0切除率，但5年生存率并无明显差异。我们的研究显示，NAC组病人术后1年复发率、2年和5年生存率以及5年无瘤生存率均优于NNAC组。因此我们认为，结合XELOX方案NAC根治性手术及术后化疗的三联序贯疗法或许能更有效改善病人预后。

除此之外，我们还就XELOX方案NAC对手术风险的影响进行了对照研究。本研究表明，NAC组术中可发现部分组织粘连、坏死及组织脆性增加，发生率明显高于NNAC组，考虑上述情况可能与化疗药物杀灭肿瘤细胞的同时引起炎症反应有关；而这些因素也导致NAC组术中出血量亦比NNAC组术中出血量多。但两组的手术时间以及术后出血、术后出现瘘的比例经统计分析，差异无统计学意义。据以往相关数据统计，NAC病人术后并发症的发生率为20%～40%[15-16]，相对而言，本研究中的两组并发症发生率较低，可能与近年来手术器械的完善及手术技术的不断提高有关。

综上所述，本研究提示XELOX方案NAC对大部分进展期胃癌病人，可达到肿瘤降期的效果，可提高R0切除率以及远期生存率。同时可能因化疗后组织粘连、坏死和脆性增加而导致术中出血量增多，但术后出血和瘘的风险并未明显增加。总体而言，对于进展期胃癌病人，XELOX方案NAC获益大于风险。