龚玉婷，金建军

(河南科技大学临床医学院 河南科技大学第一附属医院消化内科，河南 洛阳 471003)

冠心病是临床上较为常见的疾病，目前全世界60岁以上人群的第一位死亡原因即为冠心病，同时在中青年人群中的发病率及死亡率也呈急剧上升趋势[1]。现阶段，经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)已成为治疗冠心病的重要手段，PCI可以在了解冠状动脉病变情况的同时，快速高效地开通梗死相关动脉，挽救濒危心肌，改善患者预后，且心肌再灌注损伤和心脏破裂的风险小，可以得到有效的治疗，是目前解决冠状动脉狭窄最常用的方法之一[2-3]。为预防PCI术后支架内血栓形成，氯吡格雷和阿司匹林的双重抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy，DAPT)已成为标准的治疗方法[4]。然而DAPT治疗是一把“双刃剑”，在实现对血栓事件控制的同时也增加了消化道损伤的风险，一旦发生消化道出血可能会引发一系列不良反应，严重时可能会危及生命，而发生出血后对正在进行的抗血小板治疗也会带来严峻的挑战[5-6]。2010亚太非静脉曲张性上消化道出血共识意见认为有必要对服用DAPT的患者预防性应用质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)[7]。《美国ACCF/ACG/AHA 2010降低抗血小板药物与NSAIDs的消化道风险专家共识》与《抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识(2012更新版)》均推荐应用PPI作为预防抗血小板治疗致消化道损伤出血的首选药物，并指出其疗效优于H2受体拮抗剂和其他胃黏膜保护剂[8-9]。但近年来也有研究认为PPI可能会竞争抑制氯吡格雷的活化从而影响其抗血小板治疗的疗效，进而增加不良心血管事件的发生率，因此对于PCI术后双抗治疗的患者是否需常规使用PPI，以及如何选择PPI尚存在争议[10]。本研究旨在通过网状Meta分析的方法，评价不同PPI在防治PCI术后双抗治疗致消化道出血的疗效以及是否会增加不良心血管事件的发生。

1 资料与方法

1.1文献检索 计算机检索英文数据库(PubMed、Embase、The Cochrane Library)和中文数据库(中国知网、维普数据库和万方数据库)，检索时限从建库至2018年5月1日，同时检索相关文献的参考文献。语种限定为英文和中文。采用主题词与自由词相结合的方法进行检索，英文检索词包括(“proton pump inhibitor” OR “omeprazole” OR “pantoprazole” OR “rabeprazole” OR “lansoprazole” OR “esomeprazole”) AND (“percutaneous coronary intervention” OR “PCI”) AND (“dual antiplatelet therapy” OR “clopidogrel” OR “aspirin”) AND “gastrointestinal hemorrhage”。中文检索词包括“质子泵抑制剂、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑、经皮冠状动脉介入术后、PCI术后、双抗治疗、氯吡格雷、阿司匹林、消化道出血”，以题目、摘要和关键词进行搜索。

1.2纳入与排除标准 纳入标准：①随机对照试验；②PCI术后的冠心病患者，比较联合应用PPI及DAPT与单用DAPT治疗的研究；③文献报道数据真实完整。排除标准：①非随机对照试验或仅有摘要的文献；②信息不全、重复发表或原始数据不充分的文献；③文献为病例报道或综述等。

1.3主要观察研究的结局指标 ①消化道出血：不明原因的消化道出血，呕血、黑便(呕吐物或便隐血试验阳性)，必要时的胃肠镜检查提示消化道黏膜充血水肿、糜烂出血(临床或内镜可见的出血伴血红蛋白下降)等；②不良心血管事件：包括复发心绞痛、急性心肌梗死、严重心律失常、心力衰竭、心源性死亡，急性亚急性支架内血栓形成、再次血运重建等。

1.4质量评价及数据提取 由2名研究者运用Jadad质量评分量表分别对纳入文献进行质量评价，主要评价内容包括随机序列的产生、随机化隐藏、盲法、撤出与退出。质量评价总评分1～3分视为低质量，4～7分视为高质量。各自评价后交叉核对，若存在意见分歧则讨论后决定，若仍不能决定则咨询第三方。分别对纳入文献的基本信息及数据进行提取，提取的主要条目包括第一作者、发表年份、患者特点、治疗策略、结局指标等。

1.5统计学方法 采用Stata 14.0软件进行网状Meta分析，运用比值比(odds ratio,OR)及95%置信区间(confidence interval,CI)进行统计分析，95%CI不包括1则差异有统计学意义。以消化道出血及不良心血管事件分别为结局指标绘制证据网络图。对纳入的文献进行异质性检验及不一致性检验，结合I2指数对研究的异质性进行检验和评估，I2<25%表明异质性较小；25%≤I2<50%为中度异质性，I2≥50%为高度异质性，并通过计算相对比值比(relative odds ratio,ROR)进行不一致性检验，ROR值接近1说明直接证据及间接证据的一致性较好。最后网状Meta分析的结果采用累计排序曲线下面积(surface under the cumulative ranking,SUCRA)对各种干预措施的疗效优劣进行排序，SUCRA 值越高，提示该干预措施效果可能越好，并绘制结果排序图。

2 结 果

2.1检索结果 初步检索共获得文献4 731篇，通过计算机过滤器及EndNote X8管理软件剔重后共获得文献1 024篇，根据制定的纳入及排除标准，共有31篇符合标准的文献纳入研究，其中中文文献26篇， 英文文献5篇，并对其进行质量评估，文献筛选流程见图1。

2.2纳入文献的基本特征及质量评价结果 参与有效性研究的患者共15 091例，其中奥美拉唑组4 151 例(27.5%)，泮托拉唑组1 789例(11.9%)，雷贝拉唑组177例(1.2%)，兰索拉唑组317例(2.1%)，埃索美拉唑组1 563例(10.4%)，对照组7 094例(47.0%)。按照Jadad量表评分标准，该研究纳入文献属于中等质量文献，纳入文献的基本特征及质量评价见表1。

图1 纳入文献筛选流程

2.3网状Meta分析结果

2.3.1证据网络图 不同PPI防治PCI术后双抗治疗致消化道出血疗效的研究证据网络图见图2，除对照组外，奥美拉唑组的圆点最大，泮托拉唑组次之，埃索美拉唑组随后，且均与对照组之间的直线较粗，提示本研究纳入文献中大多是以一种PPI联合DAPT与单用DAPT或DAPT联合安慰剂治疗。不同PPI防治PCI术后双抗治疗致不良心血管事件发生的研究证据网络图见图3，除对照组外，奥美拉唑组的圆点最大，泮托拉唑组次之，埃索美拉唑组随后，雷贝拉唑组与兰索拉唑组的圆点相对较小；其中奥美拉唑、泮托拉唑及埃索美拉唑与对照组之间的直线较粗；此外，奥美拉唑与泮托拉唑之间的直线也相对较粗，提示对于不良心血管事件的研究，这两种PPI之间的直接比较也相对较多。

2.3.2异质性检验及不一致性检验 消化道出血为结局指标的总体I2为26.2%，不良心血管事件为结局指标的总体I2为0.00%，本研究可能不存在明显的异质性，不一致性检验提示ROR区间包括1，说明直接证据和间接证据一致，不存在明显的不一致性，即直接证据和间接证据可以合并。见图4、图5。

2.3.3预测区间图及结果排序图 对不同PPI预防PCI术后双抗治疗致消化道出血的疗效中，各种干预措施进行两两比较，6种干预措施共比较了15次，其中泮托拉唑与奥美拉唑、雷贝拉唑与奥美拉唑、兰索拉唑与奥美拉唑两两比较差异均无统计学意义(P>0.05)，而埃索美拉唑疗效优于奥美拉唑，奥美拉唑优于对照组(P<0.05)；雷贝拉唑与泮托拉唑、兰索拉唑与泮托拉唑两两比较差异无统计学意义(P>0.05)，而埃索美拉唑优于泮托拉唑、泮托拉唑优于对照组(P<0.05)；兰索拉唑与雷贝拉唑、埃索美拉唑与雷贝拉唑两两比较差异无统计学意义(P>0.05)，雷贝拉唑优于对照组(P<0.05)；埃索美拉唑与兰索拉唑、对照组与兰索拉唑两两比较差异无统计学意义(P>0.05)，埃索美拉唑优于对照组(P<0.05)。见图6。

表1 纳入文献基本特征及质量评价

A:奥美拉唑；B:泮托拉唑；C:雷贝拉唑；D:兰索拉唑；E:埃索美拉唑；DAPT:双联抗血小板治疗(阿司匹林+氯吡格雷)；placebo:安慰剂；-：无数据

A：奥美拉唑；B：泮托拉唑；C：雷贝拉唑D:兰索拉唑：E：埃索美拉唑；F：对照组

图2不同PPI防治PCI术后双抗治疗致消化道出血疗效的证据网络图

A：奥美拉唑；B：泮托拉唑；C：雷贝拉唑;D:兰索拉唑；E：埃索美拉唑；F：对照组

图3不同PPI防治PCI术后双抗治疗致不良心血管事件的证据网络图

A：奥美拉唑；B：泮托拉唑；C：雷贝拉唑；D:兰索拉唑；E：埃索美拉唑；F：对照组；ROR：相对比值比；95%CI：95%置信区间；Loop：闭合环；truncated：截断、截获，所对应的列的区间即为95%置信区间；Loop-specific Heterogenetiy:特异闭合环异质性

图4不同PPI预防PCI术后双抗治疗致消化道出血疗效的不一致性检测图

A：奥美拉唑；B：泮托拉唑；C：雷贝拉唑；D:兰索拉唑；E：埃索美拉唑；F：对照组；ROR：相对比值比；95%CI：95%置信区间；Loop：闭合环；truncated：截断、截获，所对应的列的区间即为95%置信区间；Loop-specific Heterogenetiy:特异闭合环异质性

图5不同PPI预防PCI术后双抗治疗致不良心血管事件的不一致性检测图

对于不同PPI预防PCI术后双抗治疗致不良心血管事件的发生中，各种干预措施进行的两两比较，6种干预措施同样比较了15次，其中泮托拉唑与奥美拉唑、雷贝拉唑与奥美拉唑、兰索拉唑与奥美拉唑、埃索美拉唑与奥美拉唑，对照组与奥美拉唑两两比较差异均无统计学意义(P>0.05)；雷贝拉唑与泮托拉唑、兰索拉唑与泮托拉唑、埃索美拉唑与泮托拉唑，对照组与泮托拉唑两两比较差异均无统计学意义(P>0.05)；兰索拉唑与雷贝拉唑、埃索美拉唑与雷贝拉唑、对照组与雷贝拉唑两两对比差异均无统计学意义(P>0.05)；埃索美拉唑与兰索拉唑、对照组与兰索拉唑、对照组与埃索美拉唑两两比较差异无统计学意义(P>0.05)。见图7。

不同PPI对PCI术后双抗治疗致消化出血的疗效方面，雷贝拉唑的SUCRA值最高，其结果由优到劣依次为雷贝拉唑>埃索美拉唑>兰索拉唑>奥美拉唑>泮托拉唑。见图8。不同PPI预防PCI术后双抗治疗致不良心血管事件发生结果排序图也无统计学意义。

A：奥美拉唑；B：泮托拉唑；C：雷贝拉唑；D:兰索拉唑；E：埃索美拉唑；F：对照组

图6不同PPI预防PCI术后双抗治疗致消化道出血的疗效的预测区间图

A：奥美拉唑；B：泮托拉唑；C：雷贝拉唑；D:兰索拉唑；E：埃索美拉唑；F：对照组

图7不同PPI预防PCI术后双抗治疗致不良心血管事件的预测区间图

A：奥美拉唑；B：泮托拉唑；C：雷贝拉唑；D:兰索拉唑；E：埃索美拉唑；F：对照组；Rank：等级；Probabilities:概率

图8不同PPI预防PCI术后双抗治疗致消化道出血的疗效的结果排序图

3 讨 论

目前临床上多进行阿司匹林联合氯吡格雷的DAPT以防止PCI术后一系列不良心血管事件发生。而DAPT的常规治疗方案也使出血的风险增加，其中以消化道出血的风险最为显著，原因主要是阿司匹林抑制了消化道黏膜上前列腺素的合成从而造成消化道黏膜的损伤出血，而氯吡格雷能抑制血小板释放血管内皮生长因子，延长损伤部位的愈合时间。PPI是预防DAPT相关消化道损伤出血的首选药物，可明显降低其消化道损伤出血的发生率，其疗效优于H2受体拮抗剂及其他黏膜保护剂等。而近年来有研究表明PPI可能会影响氯吡格雷的抗血小板作用和氯吡格雷的活化，进而导致患者不良心血管事件发生的风险增加，认为PPI诱发不良心血管事件的效应可能与氯吡格雷的竞争性抑制相关[42]。氯吡格雷吸收后约85%经酯酶代谢为无活性的产物，而剩下的15%经肝脏CYP2C19和CYP3A4代谢为活性产物，进而发挥抗血小板作用，PPI与氯吡格雷有相似的代谢途径，当两药合用时两者可能通过竞争性抑制CYP2C19上相同的位点使氯吡格雷的活化受到抑制[43-44]，临床上常用的5种不同种类的PPI竞争性抑制作用及强度也不同。

本研究结果显示，不同PPI对防治PCI术后双抗治疗致消化出血的疗效方面差异有统计学意义，通过计算SUCRA值得出顺序由优到劣依次为雷贝拉唑>埃索美拉唑>兰索拉唑>奥美拉唑>泮托拉唑，由此可知雷贝拉唑效果最好，其疗效优于其他种类的PPI。雷贝拉唑为经典的质子泵抑制药物，酸解离常数较其他种类PPI高，可选择性、非竞争性地对细胞膜中H+，K+-ATP酶活性进行抑制，短时间内提高胃内pH，从而长期有效地抑制胃酸分泌达到降低消化道出血的效果[45-46]。相关研究指出雷贝拉唑口服吸收速度快，生物利用度高，对肝细胞色素无明显影响，不干扰肝脏的正常药物代谢，具有较高的安全性[47]。然而，近年来有研究表明PPI可能减弱氯吡格雷的抗凝作用，影响氯吡格雷的活化，进而增加不良心血管事件的发生率，PPI对氯吡格雷的抗凝作用减弱可能是通过竞争性抑制CYP2C19实现的[48]。但在不同的CYP同工酶中，CYP2C19(>80%)和CYP3A4参加除雷贝拉唑外的PPI代谢，雷贝拉唑主要通过非酶途径代谢转化为硫醚化合物，仅很少一部分通过CYP2C19和CYP3A4氧化为脱甲基雷贝拉唑或雷贝拉唑砜[49-50]。

Li等[51]比较不同PPI对CYP2C19抑制的效力强度及特异性，结果显示奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑均对CYP2C19具有竞争性抑制作用，以抑制常数(Ki)分析比较了不同PPI对CYP2C19抑制效力(通常认为Ki越小，对该同工酶抑制效力越强)，其Ki依次为兰索拉唑0.65～0.83 μmol/L，奥美拉唑2～6 μmol/L，埃索美拉唑约8 μmol/L，雷贝拉唑17～21 μmol/L，泮托拉唑14～69 μmol/L，表明雷贝拉唑、泮托拉唑对其抑制效力较弱。有瑞典学者认为5种PPI均可竞争性抑制CYP2C19，抑制强度顺序为奥美拉唑>兰索拉唑>埃索美拉唑>泮托拉唑>雷贝拉唑[52]。有韩国学者认为不同PPI对CYP2C19的抑制能力为奥美拉唑>埃索美拉唑>兰索拉唑>右兰索拉唑>泮托拉唑>雷贝拉唑[53]。总之，雷贝拉唑、泮托拉唑对于CYP2C19的抑制作用最弱。理论上，雷贝拉唑、泮托拉唑对于增加不良心血管事件发生风险低于其他类型PPI，但本研究的结果提示它们之间的差异无统计学意义，目前尚无法解释这种现象的真正原因，仍需进行不断研究，但选择雷贝拉唑或泮托拉唑在理论上是可行的、合理的。

综上所述，雷贝拉唑能有效降低PCI术后双抗治疗致消化道出血的发生率，且优于其他种类的PPI，在不良心血管事件发生风险方面，理论上雷贝拉唑也是最佳选择，与其他PPI相比，至少不增加不良心血管事件的发生率。因此，对于PCI术后长期 DAPT治疗的患者常规使用雷贝拉唑预防消化道出血是一个较好的选择。但本网状Meta分析纳入研究的例数存在偏差，目前能够搜索到的关于雷贝拉唑和兰索拉唑相关研究的文献较少，可能对研究结果造成一定影响，因此仍需要进行大量前瞻性的多中心、随机、双盲、对照试验来证实，从而探索防治PCI术后DAPT治疗致消化道出血的最佳治疗措施。