姚斌 李国武 刘瑞 雷鸣

摘 要 目的：系統评价替格瑞洛对比氯吡格雷治疗急性冠状动脉综合征（ACS）的有效性和安全性，旨在为临床用药提供循证参考。方法：计算机检索PubMed、Embase、Cochrane图书馆、中国生物医学文献光盘数据库、中国期刊全文数据库等，收集替格瑞洛（试验组）对比氯吡格雷（对照组）治疗ACS的随机对照试验（RCT）。筛选文献、提取资料并采用改良Jadad量表评价质量后，采用Rev Man 5.3软件进行Meta分析。结果：共纳入26项RCT，合计8 560例患者。Meta分析结果显示，试验组患者主要不良心脏事件发生率[RR=0.47，95%CI（0.38，0.57），P<0.000 01]、脑卒中发生率[RR=0.24，95%CI（0.08，0.69），P=0.008]、血小板聚集率[SMD=-3.16，95%CI（-4.16，-2.16），P<0.000 01]、C反应蛋白水平[SMD=-1.02，95%CI（-1.76，-0.29），P=0.006]均显著低于对照组，尿酸水平[SMD=0.64，95%CI（0.39，0.88），P<0.000 01]显著高于对照组；两组患者主要出血事件发生率[RR=0.96，95%CI（0.66，1.40），P=0.85]、呼吸困难发生率[RR=1.19，95%CI（0.78，1.80），P=0.42]比较，差异均无统计学意义。结论：替格瑞洛治疗ACS的疗效和安全性均优于氯吡格雷，但可引起尿酸升高。

关键词 替格瑞洛；氯吡格雷；急性冠脉综合征；疗效；安全性；Meta分析

Meta-analysis of Efficacy and Safety of Ticagrelor versus Clopidogrel in the Treatment of Acute Coronary Syndrome

YAO Bin1，LI Guowu1，LIU Rui2，LEI Ming3（1. Dept. of Internal Medicine， Ningxia Hui Autonomous Region Zhongning County Hospital of TCM， Ningxia Zhongning 755100， China； 2. Dept. of Pathology， Ningxia Hui Autonomous Region Peoples Hospital， Yinchuan 750001， China； 3. Ningxia Hui Autonomous Region Yinchuan Hospital of TCM， Yinchuan 750001， China）

ABSTRACT OBJECTIVE： To systematically evaluate the efficacy and safety of ticagrelor versus clopidogrel in the treatment of acute coronary syndrome （ACS）. METHODS： Retrieved from PubMed， Embase， Cochrane Library， CBM and CNKI， randomized controlled trials （RCTs） about ticagrelor （trial group） and clopidogrel （control group） in the treatment of ACS were included. After literature screening， data extraction and quality evaluation with modified Jadad scale， Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 software. RESULTS： 26 RCTs were included， involving 8 560 patients. Meta-analysis showed that the incidence of main adverse cardiac event [RR=0.47，95%CI（0.38，0.57），P<0.000 01] and stroke [RR=0.24，95%CI（0.08，0.69），P=0.008]， platelet aggregation rate [SMD=-3.16，95%CI（-4.16，-2.16），P<0.000 01] and C-reactive protein level [SMD=-1.02，95%CI（-1.76，-0.29），P=0.006] in trial group were significantly lower than control group； uric acid level [SMD=0.64，95%CI（0.39，0.88），P<0.000 01] of trial group was significantly higher than control group. There was no statistical significance in the incidence of main bleeding event [RR=0.96，95%CI（0.66，1.40），P=0.85] or dyspnea [RR=1.19，95%CI（0.78，1.80），P=0.42] between 2 groups. CONCLUSIONS： The efficacy and safety of ticagrelor is superior to those of clopidogrel in treatment of ACS， but ticagrelor can cause the elevation of uric acid.

KEYWORDS Ticagrelor； Clopidogrel； Acute coronary syndrome； Efficacy； Safety； Meta-analysis

急性冠狀动脉综合征（Acute coronary syndrome，ACS）是中老年常见的一组临床综合征，包括急性非ST段抬高性心肌梗死（NSTEMI）、急性ST段抬高性心肌梗死（STEMI）和不稳定型心绞痛（UA）；其病理基础为冠状动脉内不稳定的动脉粥样斑块破裂或糜烂引起血栓形成，从而造成心脏急性缺血[1]。ACS多发生于中老年，其原因可能与抽烟、体形肥胖、嗜食肥甘厚腻的不良饮食习惯、伴有血脂异常或糖尿病等相关疾病有关，其主要治疗药物为替格瑞洛和氯吡格雷[1]。氯吡格雷是一种需要经肝脏代谢后转化为活性代谢产物才能发挥作用的前体药物，该活性代谢产物可与血小板表面P2Y12受体结合，通过阻断二磷酸腺苷而发挥抑制血小板聚集作用[2]。替格瑞洛是环戊基三唑嘧啶类抗血小板药物[1]。目前，关于替格瑞洛与氯吡格雷治疗ACS的研究较多，但结果存在争议。为此，本研究采用Meta分析的方法系统评价替格瑞洛对比氯吡格雷治疗中老年ACS的有效性和安全性，旨在为临床合理用药提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 国内外公开发表的随机对照试验（RCT）。

1.1.2 研究对象 均确诊为 ACS患者；患者性别、年龄不限。

1.1.3 干预措施 试验组患者给予替格瑞洛；对照组患者给予氯吡格雷，剂量不限。

1.1.4 结局指标 ①主要不良心脏事件（MACE）发生率；②脑卒中发生率；③主要出血事件发生率；④呼吸困难发生率；⑤血小板聚集率（PAR）；⑥C反应蛋白（CRP）水平；⑦尿酸（UA）水平。

1.1.5 排除标准 ①采用其他疗效评价指标的文献；②未公开发表文献的原始数据；③未设对照组或对照组用药不明确的文献；④试验设计不科学的文献；⑤重复发表的文献；⑦不符合纳入标准的文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、Embase、Cochrane图书馆、中国生物医学文献光盘数据库、中国期刊全文数据库等。中文检索词为“替格瑞洛”“ 氯吡格雷”“急性冠状动脉综合征”“临床观察” “随机”；英文检索词为“Ticagrelor” “Clopidogrel”“Acute coronary syndrome”“Clinical observation”“Random”。检索时限为 2013年1月-2018年6月。

1.3 文献筛选与资料提取

由两位评价者独立按照纳入与排除标准筛选文献，并交叉核对，如遇分歧则进行讨论，或由第三位评价者协助裁定。提取资料包括第一作者、发表年份、患者例数、性别、年龄、干预措施、结局指标、是否随访等。

1.4 文献质量评价

采用改良Jadad量表对纳入研究的质量进行评价，1～3分为低质量，4～7分为高质量[3]。Jadad评分标准见表1。

1.5 统计学方法

采用Rev Man 5.3软件进行Meta分析。计量资料以标准化均数差（SMD）及其95%置信区间（CI）表示；计数资料以相对危险度（RR）及其95%CI表示。各研究间的异质性采用χ2检验。若各研究间无统计学异质性（P>0.10，I 2<50%），则采用固定效应模型进行分析；反之，则采用随机效应模型进行分析。采用倒漏斗图评价发表偏倚。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检获得相关文献102篇，剔除不符合纳入标准的文献，最终纳入26篇文献[4-29]，共计8 560例患者，其中试验组 4 241 例、对照组4 319例。文献筛选流程见图1，纳入研究基本信息见表2。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 MACE发生率 21项研究[4-7，9-10，12-15，17-20，22-25，27-29]报道了MACE发生率，各研究间无统计学异质性（P=0.64，I 2=0），采用固定效应模型进行Meta分析，详见图2。Meta分析结果显示，试验组患者MACE发生率显著低于对照组，差异有统计学意义[RR=0.47，95%CI（0.38，0.57），P<0.000 01]。

2.2.2 脑卒中发生率 5项研究[7，19，22，24，29]报道了脑卒中发生率，各研究间无统计学异质性（P=0.91，I 2=0），采用固定效应模型进行Meta分析，详见图3。Meta分析结果显示，试验组患者脑卒中发生率显著低于对照组，差异有统计学意义[RR=0.24，95%CI（0.08，0.69），P=0.008]。

2.2.3 主要出血事件发生率 17项研究[4-7，9-10，12，14-15，17-19，21-22，27-29]报道了主要出血事件发生率，各研究间有统计学异质性（P=0.003，I 2=55%），采用随机效应模型进行Meta分析，详见图4。Meta分析结果显示，两组患者主要出血事件发生率比较差异无统计学意义[RR=0.96，95%CI（0.66，1.40），P=0.85]。

2.2.4 呼吸困难发生率 10项研究[4，7，9，14，18-19，22，27-29]报道了呼吸困难发生率，各研究间无统计学异质性（P=0.09，I 2=40%），采用固定效应模型进行Meta分析，详见图5。Meta分析结果显示，两组患者呼吸困难发生率比较差异无统计学意义[RR=1.19，95%CI（0.78，1.80），P=0.42]。

2.2.5 PAR 11项研究[4，7，10-12，18，21，23-26]报道了PAR，各研究间有统计学异质性（P<0.000 01，I 2=98%），采用随机效应模型进行Meta分析，详见图6。Meta分析结果显示，试验组患者PAR显著低于对照组，差异有统计学意义[SMD=-3.16，95%CI（-4.16，-2.16），P<0.000 01]。

[12] 高鹏，仲宁，畅君毅，等.替格瑞洛与氯吡格雷对急性冠脉综合征患者PCI术后血小板功能和炎症因子的影响[J].中国循证心血管医学杂志，2015，7（6）：763-766.

[13] 李兵，夏冬青，刘婷婷.替格瑞洛治疗急性冠脉综合征的临床疗效观察[J].大家健康，2016，10（17）：64-65.

[14] 李振莲，王连芹，任振芳，等.替格瑞洛对高龄急性冠脉综合征患者的临床疗效[J].热带医学杂志，2016，16（10）：1303-1305.

[15] 温亮，曹建，谢焱，等.替格瑞洛在急性冠脉综合征患者经皮冠状动脉介入治疗术后的应用价值[J].现代生物医学进展，2016，16（30）：5861-5867.

[16] 曹莉，边云飞.替格瑞洛对PCI术后急性冠脉综合征患者血尿酸影响及其抗炎效应[J].中国医院药学杂志，2017，37（15）：1498-1501.

[17] 孔祥永.替格瑞洛联合阿司匹林对急性冠脉综合征患者PCI术后血小板活化功能的影响[J].河南医学研究，2017，26（13）：2321-2323.

[18] 刘弈.替格瑞洛在氯吡格雷抵抗的老年女性急性冠脉综合征中的应用[J].现代医学，2016，44（8）：1098-1101.

[19] 刘杰，吕孝欣，孟春，等.替格瑞洛和双倍剂量氯吡格雷治疗氯吡格雷抵抗急性冠脉综合征的疗效及安全性[J].山东医药，2017，57（1）：61-63.

[20] 焦延景.替格瑞洛在急性冠脉综合征及支架术后患者的应用研究[J].世界最新医学信息文摘，2016，16（85）：117-118.

[21] 孙喜文，张灿，林秋伟.替格瑞洛在急性冠脉综合征患者介入治疗中的应用效果[J].中国循证心血管医学杂志，2017，9（1）：102-104.

[22] 陈明星，赵培，刘萍.替格瑞洛治疗急性冠脉综合征行PCI病人的疗效和安全性分析[J].中西医结合心脑血管病杂志，2017，15（8）：976-979.

[23] 李金伟.急性冠脉综合征PCI术后应用替格瑞洛与氯吡格雷的效果分析[J]. 河南医学研究，2017，26（6）：1090- 1091.

[24] 贾国伟.急性冠脉综合征PCI术后患者应用替格瑞洛及氯吡格雷治疗的临床效果比较[J].中国医药导刊，2016，18（2）：181-185.

[25] 张建华，李辉.替格瑞洛在急性冠脉综合征介入治疗中的临床价值分析[J].中国社区医师，2017，33（12）：30-32.

[26] 姚兰.替格瑞洛用于急性冠脉综合征老年患者介入术69例临床评价[J].中国药业，2015，24（24）：78-79.

[27] 张颖，汪蔚青，杨伟.替格瑞洛和氯吡格雷治疗伴缺血性脑梗死史急性冠脉综合征的疗效比较[J].现代药物与临床，2016，31（4）：449-453.

[28] 任琦.替格瑞洛与氯吡格雷对ACS的临床疗效及安全性对比分析[D].济南：山东大学，2016.

[29] 周登峰，石焱.氯吡格雷及替格瑞洛治疗急性冠状动脉综合征1年临床疗效对比[J].中国临床医学，2016，23（3）：291-294.

[30] VARENHORST C，ALSTROM U，SCIRICA BM，et al.Factors contributing to the lower mortality with ticagrelor compared with clopidogrel in prtients undergoing coronary artery bypass surgery[J]. J Am Coll Cardiol，2012，60（17）：1623-1630.

[31] WALLENTIN L，BECKER RC，BUDAJ A，et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes[J]. N Engl J Med，2009，361（11）：1045-1046.

[32] HUSTED S，EMANUELSSON H，HEPTINSTALL S，et al. Pharmacodynamics，pharmacokinetics，and safety of the oral reversible P2Y12 antagonist AZD6140 with aspirin in patients with atherosclerosis：a double-blind compa- rison to clopidogrel with aspirin[J]. Eur Heart J，2006，27（9）：1038-1047.

[33] 李慕鵬，熊艳，陈小平，等.抗血小板药物替格瑞洛药代药效动力学及遗传药理学研究进展[J].中国临床药理学与治疗学，2014，19（2）：97-100.

（收稿日期：2018-11-29 修回日期：2019-04-21）

（编辑：陈 宏）