牛梦溪 果伟

[摘要] 71歲男性因患双相情感障碍，多年不规律服用多种精神科药物，疗效不佳。2018年3月21日，在首都医科大学附属北京安定医院（以下简称为“我院”）门诊被处方艾司西酞普兰、米氮平、奥沙西泮后，症状稍缓解且无不良反应发生。2018年4月11日为求进一步诊治入我院治疗，入院后给予碳酸锂、丙戊酸钠及艾司西酞普兰等药物治疗。临床药师及医生根据患者的实际治疗情况，并结合药代动力学及药效学特点，决定将艾司西酞普兰在治疗药物监测下超说明书用药。2周后患者血药浓度达到稳态谷浓度51.5 ng/mL（参考浓度范围15～80 ng/mL），此后血药浓度保持稳定，症状持续缓解，最终临床好转出院。本例中，临床药师基于《神经精神治疗药物监测共识指南》（2017版），为常规剂量治疗效果不佳的老年患者个体化给药，在超剂量用药的情况下进行治疗药物监测，既能保障患者的用药安全，又能获得满意的疗效。

[关键词] 老年;艾司西酞普兰;治疗药物监测;超说明书用药

[中图分类号] R964          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）09（b）-0148-04

One case of off-label drug use under the guidance of therapeutic drug monitoring

NIU Mengxi1，2，3，4   GUO Wei1，2，3，4

1.Department of Pharmacy， Beijing Anding Hospital， Capital Medical University， Beijing   100088， China; 2.Beijing Key Laboratory of Mental Disorders， Beijing   100088， China; 3.the National Clinical Research Center for Mental Disorders， Beijing   100088， China; 4.Advanced Innovation Center for Human Brain Protection， Capital Medical University， Beijing   100069， China

[Abstract] A 71-year-old man with bipolar disorder had taken various antidepressants intermittently for many years， but the curative effect is not good. On March 21， 2018， the symptoms were slightly relieved and no adverse reactions occurred after the prescriptions of Escitalopram， Mirtazapine and Oxazepam were given in the outpatient clinic of Beijing Anding Hospital， Capital Medical University （"our hospital" for short）. On April 11， 2018， the patient was hospitalized for further therapeutic effects. After admission， Lithium Carbonate， Sodium Valproate and Escitalopram were administered. Based on the actual treatment of the patient， and combined with pharmacokinetics and pharmacodynamics， the clinical pharmacist and doctors decided to give off-label dose of Escitalopram under the therapeutic drug monitoring. Escitalopram reached a steady-state valley concentration of 51.5 ng/mL （the concentration range of reference therapeutic was 15-80 ng/mL） after 2 weeks. After that， the patient′s plasma drug concentration remained stable， and the symptoms continued to relieve. Finally the patient achieved clinical improvement and discharged. In this case， based on Therapeutic Drug Monitoring in Neuropsychopharmacology： Update 2017， the clinical pharmacist developed individualized doses for elderly patients with poor conventional dose therapy. Therapeutic drug monitoring in the case of overdosing ensured patient safety as well as efficacy.

[Key words] Geriatric; Escitalopram; Therapeutic drug monitoring; Off-label drug use

药品说明书是医师开具处方及药师审核处方的重要依据，具有法律效力[1]。很多客观因素如药物临床试验的局限性、修订说明书内容的繁琐程度等，使得说明书内容不能完全反映最新的医疗技术水平[2-3]，很多治疗机会因为说明书适应证或剂量局限性被错过[4]。超说明书用药是指超出该药品经国家食品药品监督管理局批准的现行药品说明书的内容范围[5]，且超说明书用药在国内外属于普遍现象[2，6]。Vijay等[7]研究提示，美国精神科领域中最常见的超说明书使用的药物是西酞普兰和曲唑酮。艾司西酞普兰是西酞普兰的外消旋体，也是具有药理活性的右旋异构体[8]，是我国老年抑郁障碍患者的常用治疗药物[9]。因65岁以上的老年患者对艾司西酞普兰的消除时间较长，故出于安全性考虑，说明书将每日最大剂量减至成人剂量的一半。但在实际临床中，因患者的年龄、代谢能力、代谢酶基因型等存在个体差异，部分老年患者需要突破说明书限制的剂量才能发挥足够疗效[10]。

曾有专家建议，儿童及青少年在艾司西酞普兰超说明用药的治疗期间进行治疗药物监测，避免无效治疗，同时将用药风险最小化[11-12]。治疗药物监测可通过定量测定来优化药物治疗，使实际血药浓度控制在治疗参考浓度范围内，从而获得更好的疗效和耐受性，降低中毒及不良反应发生的风险[10]。目前，国内外有关老年患者超说明书使用艾司西酞普兰的综述或报道数量甚微，对于临床实际使用并没有更多的指导意义。医生评估风险与获益后，决定超说明书使用艾司西酞普兰时，药师需要进行治疗药物监测，量化药物浓度、安全性及有效关系，在保证安全用药的同时给患者带来更多的治疗机会。

1 病历资料

1.1 简要病史

患者男，71岁，因“间断性出现情绪差、少语懒动、躯体不适14年，再发3个月”于2018年4月11日入首都医科大学附属北京安定医院（以下简称为“我院”）住院治疗。2004年患者因家人逝世出现情绪差、失眠、兴趣减退、胃痛等症状，不规律服用精神科药物，半年后自行缓解。2017年12月病情复发，症状加重，先后服用舍曲林、米氮平、奥沙西泮，未见明显好转。2018年3月21日，患者在我院门诊被处方艾司西酞普兰10 mg/d，米氮平22.5 mg/d，奥沙西泮（剂量不详）后症状缓解，为求进一步诊治入院治疗。

既往史：患者高血压病史15年，目前服用替米沙坦40 mg/d;1个月前外院诊断“糖耐量异常”，目前未控制饮食、未服药;1个月前因蛋白尿诊断为“隐匿型肾小球肾炎”，未予以特殊处理，定期复查。无吸烟饮酒史，无食物、药物过敏史。既往应用舍曲林后出现小腹疼、后背发热等不适。

家族史：患者弟弟患有抑郁症，用药不详，目前稳定。

常规检查：体重78 kg，血清肌酐72 μmol/L，肌酐清除率91 mL/min;空腹血糖6.72 mmol/L↑。心电图正常。头部CT显示双侧颞叶轻度脑萎缩。其他无明显异常。

入院诊断：患者入院后诊断为双相情感障碍，当前为不伴有精神病性症状的重度抑郁症。

1.2 治疗方案制订

经讨论后，临床医生决定将艾司西酞普兰由10 mg/d增加至20 mg/d，同时进行治疗药物监测，使药物的稳态谷浓度维持在15～80 ng/mL的参考浓度范围内[3]，观察疗效及不良反应。

1.3 治疗与监测过程

治疗第8天（4月19日），血药浓度为28.1 ng/mL，在治疗参考浓度范围内，亦在剂量相关浓度范围内（20 mg艾司西酞普兰的剂量相关浓度范围11.6～30.8 ng/mL）[3]。此时患者的情绪有一定改善，继续监测血药浓度及不良反应。

治疗第15天（4月26日），血药浓度为51.5 ng/mL。患者躯体不适症状较前有明显缓解，情绪好转，主动和医生接触，无不良反应发生，耐受性良好。

治疗第23天（5月3日），血药浓度为36.6 ng/mL，较前有明显降低。与医师及患者沟通未找到可能原因，继续观察。

治疗第30天（5月10日），血药浓度为56.6 ng/mL。患者情绪较前明显好转，积极参加病房内活动，较热心、喜劝导，且未出现不良反应。

治疗第51天（5月31日），血药浓度为56.5 ng/mL。患者主动叙述院外病情，兴趣、体力恢复，情绪平稳，未见不良反应。患者及家属对当前治疗效果满意，隔日出院，院外维持艾司西酞普兰20 mg/d治疗。

2 讨论

2.1 老年期抑郁障碍患者的药物治疗特点

抑郁障碍在老年精神障碍中比较常见。抑郁障碍会降低老年患者的生活质量、损害社会功能、增加照料者的负担，且与年轻患者比较，自杀风险更高[9]。目前，老年抑郁障碍的治疗仍以药物为主，但因为老年患者对药物的敏感性增加、耐受性降低，用药后需要密切观察不良反应。《老年期抑郁障碍诊疗专家共识》[9]推荐，5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）类抗抑郁药因其疗效肯定、心血管不良反应小且具有抗胆碱能作用而成为一线治疗药物[13]。由于患者曾使用过SSRI类药物舍曲林，出现小腹疼痛且无法耐受，故不再考虑此药。艾司西酞普兰是抗老年抗抑郁治疗的A级推荐用药，在SSRIs中属于耐受性和安全性较好的一种药物[13-14]，有助于改善老年患者的记忆力和认知功能[15-16]，降低复发率[9]。艾司西酞普兰在人体主要经肝药酶CYP2C19代谢[10，17-18]，CYP2C19随年龄的增长活性降低[19]，所以老年患者对该药物的代谢也随着年龄增长而減慢。大部分中国人群肝药酶的活性为正常代谢型，少部分人群属于快代谢型。快代谢型人群药物的血药浓度降低地更快[17，20]，因此，该部分人群通常需要更高甚至超过说明书的给药剂量才能达到有效的治疗浓度。

2.2 治療药物监测辅助老年患者超说明书用药

既往研究发现，老年患者的药时曲线下面积比年轻健康的受试者高约50%[21]。所以，艾司西酞普兰中国及欧洲说明书提示老年患者每日剂量不应超过10 mg。但在实际治疗中，部分患者服用10 mg的药物可能达不到足够的治疗浓度，因超说明书用药涉及巨大的执业风险、患者可能被医保拒付等有关药政、法律及伦理问题，大多数医生会选择放弃超说明书用药，致使部分患者失去了增加剂量强化治疗效果的机会。

治疗参考浓度范围是将药物的稳态谷浓度与临床实际疗效进行关联分析后确定[10]。精神科药物的治疗药物监测是以达到治疗参考浓度范围作为基本目标，通过对患者血药浓度的定量监测，指导个体化用药。当常规剂量无法获得满意疗效时，调整给药剂量，使血药浓度控制在治疗参考浓度范围内，从而达到预期的疗效及耐受性[10]，使患者获益。本例患者为达到更好的治疗效果，依据《抗抑郁药的药物临床试验技术指导原则》[9，13]和《神经精神治疗药物监测共识指南》（2017版）[10]相关内容，决定在治疗药物监测指导下，超说明书剂量给予艾司西酞普兰。患者最终获得了满意的治疗效果。治疗药物监测为科学的增加剂量提供了重要依据，实现了疗效与安全性的平衡，是个体化治疗的重要实践。

由于存在个体差异，不同患者服用同一剂量药物的稳态血药浓度存在较大差别。影响药物浓度的因素众多，除目前已知的细胞色素P450酶系外，其他因素如单胺氧化酶、Ⅱ相酶、药物转运体和雌激素水平等都会影响药物在体内的浓度[10]。同时有研究指出精神药物血药浓度与脑内药物浓度及靶受体占有率相关性良好[10，14，22-23]。因此，治疗药物稳态谷浓度达到治疗参考浓度范围内并将其作为剂量滴定终点简单易行。对于肝药酶表型为快代谢型或超快代谢型的患者来说，常规剂量无法达治疗终点，往往需要超说明书给药，而治疗药物监测则为该部分特殊人群提供有效性及安全性。治疗药物监测作为一门多学科交叉的边缘学科，需要具备药代动力学及药效动力学知识的药师和了解患者疾病特点的医生共同协作，但因精神科药物尤其新型抗抑郁剂的血药浓度检测在国内都尚未完全普及，故药师协助治疗药物剂量调整的开展情况也不尽如人意[24]。

2.3 启示

超说明书用药普遍存在，尤其以儿童、孕妇和老年等特殊人群居多[25]。《老年期抑郁障碍诊疗专家共识》[9]推荐西酞普兰、艾司西酞普兰在使用过程中有明确的使用年龄界限：>65岁的患者，每日最大剂量必须减至成人剂量的一半。但老年患者的代谢能力改变是一个长期的过程[26]，并不会因为年满60岁而突然降低，如果因为年龄过限突然减药，反而会引起难以耐受的撤药反应或症状复燃[13]。目前，尚未存在需要长期用药的老年患者如何在超龄后减药及老年患者剂量减半后浓度不达标该如何处理的相关建议。因此，为保证治疗的有效性及安全性，明确患者的不良反应是否由剂量过高引起[27]，对超说明书用药的患者进行治疗药物监测，不失为一种很好的选择。

对特殊人群进行精神治疗药物监测有待医生及药师的共同努力，尽快落实到患者个体化药物治疗方案中，找出患者个体化的最优治疗剂量，使患者获益。

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（收稿日期：2019-03-05  本文编辑：任   念）