王华 苏杭

摘 要 蛋白质或多肽淀粉样变性是由多种原因造成的蛋白/多肽错误折叠或结构改变，从而发生异常聚集，最终形成富含%[-片层结构的纤维化的聚集体，沉积在病灶部位。蛋白质淀粉样变与多种疾病发生有关，如阿尔茨海默、帕金森病、亨廷顿症、糖尿病等。作为继肿瘤、心血管疾病之后对人类健康危害最严重的非传染性慢性疾病，糖尿病中存在胰岛淀粉样多肽（hIAPP）的异常聚集。本文综述了胰岛淀粉样多肽的研究进展。

关键词 胰岛淀粉样蛋白 研究进展 糖尿病

中图分类号：R587.1文献标识码：A

糖尿病是目前尚未被攻克的世界范围内的重大疾病之一。Ⅱ型糖尿病是糖尿病的主要类型，它占了成人糖尿病患者人数的 90%。由于患病人数之多，且尚无治疗方法，Ⅱ型糖尿病引起了科学家的广泛关注，并着力寻找引起 %[细胞凋亡的真正原因。随着该领域研究的深入，胰岛淀粉样多肽（human islet amyloid polypeptide，hIAPP）进入了人们的视野，并逐渐引起关注。

1胰岛淀粉样 多肽的合成

胰岛淀粉样多肽是由12号染色体的基因编码，并由89个编码氨基酸通过多种酶的剪切加工得到。含有89个氨基酸的多肽链在跨内质网膜运输过程中切掉信号肽成为69个氨基酸残基的胰岛淀粉样多肽前体。此后，胰岛淀粉样多肽前体被前体蛋白加工酶 PC2从氮端切割掉13个氨基酸，生成含有56 个氨基酸 残基的中间肽。接着碳端被前体蛋白加工酶 PC1/3切割去16个氨基酸，得到含有40个氨基酸残基的中间肽。接下来，羧基肽酶-E将碳端的赖氨酸和精氨酸去掉。最后由甘氨肽酰化单氧化酶将碳末端氧化和酰胺化得到成熟的胰岛淀粉样多肽。

2胰岛淀粉样多肽的生物功能

胰岛淀粉样多肽是胰岛素的协调伴侣，它与胰岛 素由胰岛%[细胞按照1：100的比例共同分泌。IAPP具有很多独特的生理功能，其在维持葡萄糖稳态，控制胃排空和抑制胰高血糖素释放等方面发挥重要作用。作为肥胖信号，IAPP还参与控制饱腹感，进而帮助减少进食，在肥胖大鼠和人类中已经发现了由IAPP诱导的体重减轻效应。还有研究提出IAPP通过抑制胰岛素分泌来帮助调节血糖水平。近几年基于母鼠的研究发现，胰岛淀粉样多肽可能与母体效应有关。因为在产后的前一段时间，它在丘脑下部视叶前被上调。

3胰岛淀粉样多肽与Ⅱ型糖尿病的关系

在Ⅱ型糖尿病中，靶细胞对胰岛素的抵抗使得胰岛分泌了过量的胰岛素，进而导致胰岛淀粉样多肽的过量表达。在胰岛淀粉样多肽前体的研究中，科学家们发现它与Ⅱ型糖尿病和胰岛%[细胞的损伤有关。有报道称胰岛淀粉样多肽前体启动了胰岛淀粉样多肽的聚集过程。因为胰岛素抵抗会引起胰岛素多肽前体和胰岛淀粉样多肽前体的过量分泌，而两者都需要通过酶的切割作用才能生成胰岛素和胰岛淀粉样多肽。但是在Ⅱ型糖尿病中，酶的表达量并没有上调，因此单位时间内，机体内会产生过量的胰岛淀粉样多肽前体，致使局部蛋白浓度升高，从而引起蛋白非正常聚集。另外，胰岛淀粉样多肽前体的聚集体又为胰岛淀粉样多肽的聚集提供了模板，从而加速了胰岛淀粉样多肽的聚集。

4胰岛淀粉样多肽聚集的抑制剂

已报导的 hIAPP 聚集抑制剂，主要分为以下几类：第一类是传统的小分子抑制剂，包括表没食子儿茶素没食子酸酯、白藜芦醇、姜黄素、水飞蓟素等，它们中的大多数属于天然产物，并含有芳香基团，研究显示芳香基团能与胰岛淀粉样多肽的核心疏水片段20-29的苯丙氨酸通过 %i-%i 作用结合，从而抑制其进一步纤维化聚集。另一类比较常见的抑制剂是多肽类抑制剂，此类抑制剂往往具有良好的生物相容性和高度特异性，并且无免疫原性，例如全右旋的 hIAPP22-27短肽和将 hIAPP 第24位甘氨酸和26位异亮氨酸甲基化得到的多肽都能够对 hIAPP 的聚集和毒性起到良好的抑制效果;第三类抑制剂主要为纳米材料，纳米材料具有尺寸较小、比表面积大、能在体内保留较长时间等特点，目前包括金纳米球、量子点纳米粒子、磁性氧化铁纳米粒子、聚合物纳米离子等纳米材料都已用于开发抑制纤维化聚集。

5总结与展望

本文我们就胰岛淀粉样多肽的合成和生物功能，糖尿病与胰岛淀粉样多肽的关系以及胰岛淀粉样多肽聚集的抑制剂等方面进行了综述性的介绍。随着Ⅱ型糖尿病成为一种全球范围的高发疾病，用于治疗Ⅱ型糖尿病的药物的数量和种类也在逐年攀升，然而各种药物的实际表现却远远没有达到最佳的临床效果。大量研究表明hIAPP聚集形成的寡聚体和聚集过程是破坏胰島%[细胞正常功能的关键因素，因此研发抑制hIAPP聚集的抑制剂为Ⅱ型糖尿病的治疗提供了一种新方法。

作者简介：第一作者：王华，男，1994年4月生于山东省聊城市，现为中国海洋大学医药学院硕士三年级学生，微生物与生化药学专业，主要研究方向为医学分子生物学;第二作者：苏杭，女，1994年8月生于山东省济南市，现为中国海洋大学医药学院硕士三年级学生，微生物与生化药学专业，主要研究方向为医学分子生物学。