张祥斌，李光俊，张英杰，柏森

1.四川大学华西医院放疗科，四川成都610041；2.四川大学物理科学与技术学院，四川成都610065

前言

膀胱、直肠充盈对前列腺癌放射治疗的影响，一方面，改变前列腺的位置；另一方面，增加危及器官毒副反应发生的可能性［1-3］。图像引导技术（Image-Guided Radiotherapy,IGRT）的应用提高了前列腺癌放疗靶区定位的精确度，但是不能定量评估并补偿各个分次非刚性形变造成的剂量学影响［4］。基于锥形束CT（Cone-Beam CT,CBCT）剂量重建的自适应放疗是解决上述问题的潜在手段［5-7］。然而，CBCT的灰度值具有不确定性，不能直接导入计划系统重建剂量。

基于CBCT的剂量重建方法可分为灰度值-电子密度对应法、散射校正法、非均匀性校准法以及形变配准映射电子密度法。灰度值-电子密度对应法［8-9］、散射校正法［10-11］与非均匀校准法［12-13］3种方法都是直接校正CBCT的灰度值或对应电子密度来计算剂量，需要CBCT 维持稳定且较高的图像质量。形变配准映射电子密度法是将计划CT 的电子密度值形变配准到CBCT 上，形成结合计划CT 电子密度信息和CBCT解剖位置信息的虚拟CT，其优点是排除CBCT灰度值不确定性产生的影响，缺点是计划CT 到CBCT形变配准算法评估没有可靠的“金标准”，缺乏与CBCT 解剖结构一致的真实CT 作为虚拟CT 进行剂量学评估的基准图像。

建立形变配准算法评估“金标准”的方法有CBCT形变法和基于已知形变场变换法。CBCT形变法是CBCT形变配准到再计划CT，形成与再计划CT解剖结构基本一致的形变CBCT，故研究主要针对的是头颈部，而不适用于形变配准误差较大的盆部［14-15］。基于已知形变场变换法需要扫描模体来获取解剖结构一致的计划CT 和CBCT［16-18］。该方法可以准确定量评估各个像素点的几何配准误差，但是难以执行病人实验。

本研究的目的是进行基于计划CT到CBCT形变配准评估前列腺癌分次间剂量的病人实验。从剂量分布方面，以频谱峰值对应法［13］和逐层线性变换法［19］将再计划CT进行线性变换，结合刚性盆部模体的高斯噪声，修正形变CBCT 为与再计划CT 解剖结构基本一致的虚拟CBCT，以建立形变配准算法评估的“金标准”，验证计划CT 形变配准到虚拟CBCT 形成的虚拟CT 与再计划CT 的一致性；从几何系数方面，评估基于形变场映射的各个感兴趣区域（ROI）的dice系数，研究基于形变配准产生形变场的半自动勾画减少在线自适应放疗执行时间的可行性。

1 材料与方法

1.1 基于虚拟CBCT 验证形变配准算法评估前列腺癌分次间剂量的流程

将CBCT 形变配准到再计划CT，得到与再计划CT解剖结构有形变配准误差的形变CBCT。然后基于刚性盆部模体的噪声分布，结合频谱峰值对应法和逐层线性变换法修正形变CBCT明显配准误差，以再计划CT 为基准，来计算计划CT 形变配准到虚拟CBCT 形成的虚拟CT 的Gamma 通过率。最后对两种方法修正的虚拟CBCT 对应的两组虚拟CT 的Gamma通过率进行独立样本t检验，研究修正明显形变配准误差后剩余误差对形变配准产生的影响。进行Gamma 分析的平台是Sun Nuclear 公司的3DVH软件，比较计划照射在虚拟CT的剂量分布与计划照射在再计划CT的剂量分布的区别。

图1 基于虚拟CBCT验证形变配准算法评估前列腺癌分次间剂量的流程Fig.1 Workflow of deformable image registration algorithm for interfractional dose calculation in radiotherapy for prostate cancer which was verified based on virtual CBCT

1.2 频谱峰值对应法和逐层线性变换法修正形变CBCT的步骤

图像像素值处理的工作平台是Matlab 2014b，形变配准操作平台是Velocity AI 3.2.1。研究直接对图像的像素值进行处理，而不是转化为灰度值。研究中计划CT 和再计划CT 均在西门子SomATom Defination AS 采集，CT 扫描参数为120 kV，FOV 为500 mm，扫描层厚为3 mm。CBCT 均是在Varian EDGE 系统采集，CBCT 扫描参数为120 kV，FOV 为45 cm（直径）×16 cm（长度），扫描层厚为2 mm。

第一步，以像素值转换的方法将再计划CT进行线性变换。像素值变换过程需要再计划CT和CBCT图像分辨率保持一致，故采用Velocity AI的resample功能重建再计划CT，重建后的再计划CT在CBCT图像的层厚、像素值大小与CBCT保持一致；频谱峰值对应法是画出再计划CT和CBCT的频谱，以各个组织峰值对应关系建立线性关系，将重建后的再计划CT的像素值转换到与CBCT基本一致的程度。图2a显示线性变换后再计划CT与CBCT的低频信号差异较大，主要由CT床和治疗床区别导致，故排除床板和空气，形成的频谱见图2b，两者对应的两个峰分别是脂肪和肌肉，线性变换后的再计划CT与CBCT的差异主要是CBCT图像噪声；逐层线性变换法是逐层画出形变CBCT与再计划CT各个像素点的散点图，采用最小二乘方法建立逐层的线性关系，代替整体的线性关系对重建后的再计划CT进行变换。再计划CT像素值主要集中在（12 000,15 000），CBCT像素值主要集中在（800,1 100），为了更好地拟合大部分数据，笔者不仅排除空气床板的干扰，还避免小部分范围之外数据的影响。图3显示的是某层重建后的再计划CT和CBCT的散点图。

图2 排除空气和床板前后线性变换后的再计划CT和CBCT的频谱Fig.2 Frequency spectra of CBCT and replan CT after linear transformation with or without the exclusion of couch and air

第二步，形变CBCT 减去线性变换后的再计划CT 得到噪声图谱，对噪声图谱进行修正。形变CBCT 是由CBCT 形变配准到再计划CT 得来，包含形变配准误差，表现是两者的解剖结构有视觉可见的不一致。图4a 显示的是刚性模体噪声频谱，是单纯的CBCT 图像噪声。图4b 显示的是形变CBCT 分别减去两种像素值处理方法的线性变换后的再计划CT，得到的噪声图谱。对比发现刚性模体的噪声频谱更加集中，其原因是形变CBCT是由CBCT形变配准到再计划CT得来，除CBCT图像噪声之外，还存在形变配准引入的误差。为了消除形变配准误差，笔者采用刚性模体的90%置信区间作为图像噪声的判定标准，保持标准内的像素值不变，依据刚性模体的高斯噪声分布的随机数模型对标准之外的区域进行重新赋值，以修正噪声图谱中的形变配准误差。

第三步，线性变换后的再计划CT加上修正后的噪声图谱获取虚拟CBCT。在修正噪声图谱之后，虚拟CBCT与真实CBCT仍存在一些差别，一方面，存在未修正的形变配准误差；另一方面，以高斯噪声重新赋值明显配准误差区域引入随机误差。因此，笔者入组16次CBCT图像，获取形变CBCT，随机分为两组，采用频谱峰值对应法和逐层线性变换法转换为两组虚拟CBCT，图4b 显示两组虚拟CBCT 在未修正的形变配准误差（±100像素值之内）存在较大差别。以再计划CT为基准，在3DVH软件中计算计划CT形变配准到虚拟CBCT产生的两组虚拟CT的Gamma通过率，研究虚拟CBCT的剩余误差对形变配准产生虚拟CT导入计划Gamma通过率的影响。采用SPSS 20.0统计软件对两组虚拟CT的Gamma通过率进行独立样本t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

图3 再计划CT和CBCT的频谱以及某层像素值对应的散点图Fig.3 Corresponding scatter of the frequency spectra of CBCT and replan CT and the pixel values of a layer

图4 刚性模体噪声频谱和频谱峰值变换发与逐层线性变换产生的噪声频谱Fig.4 Noise spectrum of a rigid phantom and the noise spectrum generated by peak spectrum conversion and layer-by-layer linear transformation

1.3 基于形变配准算法的半自动勾画结果

入组8例前列腺癌中高危病人，以CBCT手动勾画结果为基准，评估基于形变场映射产生的前列腺原发灶、精囊区、膀胱、直肠以及股骨头的dice 系数。Velocity AI 厂商推荐的形变配准流程可分为两步：（1）配准区域选定为CBCT的FOV，使用rigid模式将计划CT 刚性配准到CBCT；（2）之后使用deformable模式将计划CT形变配准到CBCT。

2 结果

（1）图5显示结合频谱峰值对应法和逐层线性变换法产生的虚拟CBCT和变换后的再计划CT轮廓大致相同，但是软组织交界处相对模糊，与真实CBCT的图像质量接近。

图5 虚拟CBCT图像Fig.5 Virtual CBCT images

（2）以再计划CT为基准，对计划CT形变配准到频谱峰值对应法和逐层线性变换法修正的虚拟CBCT形成的两组虚拟CT的Gamma通过率进行独立样本t检验，结果显示两组虚拟CT 的1 mm/1%和2mm/2%的Gamma 通过率分别是（98.08±0.43）%/（97.95±0.37）%（P=0.52）和（99.53±0.08）%/（99.55±0.10）%（P=0.69），其差异均无统计学意义。Gamma分析未通过部分主要集中在体表附近，主要是剂量建成效应对体表配准误差较为敏感。

（3）分别将计划CT刚性配准和形变配准到再计划CT和虚拟CBCT，以计划CT剂量分布为基准，对再计划CT剂量分布进行1 mm/1%的Gamma分析，结果如图6所示，形变配准对比刚性配准的通过率有显著提升。

图6 刚性配准和形变配准的通过率比较Fig.6 Comparison of the passing rates between rigid registration and deformable image registration

（4）基于形变场映射产生ROI的dice系数均值为0.78～0.95。表1显示膀胱的dice系数较低，主要原因是其对应的体积变化因子为0.35±0.27，充盈量较大。而剩余的靶区和危及器官的体积变化因子较为正常，dice系数较为正常。

表1 基于形变场映射产生ROI的dice系数Tab.1 Dice coefficient of regions of interest generated by deformation field mapping

3 讨论

从剂量分布角度，结合频谱峰值对应法和逐层线性变换法修正形变CBCT噪声图谱，产生两组存在灰度值差异的虚拟CBCT。以再计划CT 为基准，独立t检验计划CT 形变配准到虚拟CBCT 形成的两组虚拟CT 的Gamma 通过率差异无统计学意义。其原因有两种情况，一是两组虚拟CT 无显著差别，二是两组虚拟CT有差别，导入计划后对剂量计算的影响可以忽略不计，但是两种可能都支持了两组虚拟CBCT 的差别对最终的剂量分布不会产生影响的结论。Velocity AI进行形变配准的3D平均配准偏差为（2.7±0.8）mm、dice 系数在0.90 左右，相同的形变配准偏差对盆部分次间剂量评估和剂量累积两种应用的影响差异巨大［20-21］。盆部相对头颈部灰度值极差相对较小，主要是肌肉和脂肪等软组织，形变配准误差导致的灰度值差异较小，转换为电子密度之后更是可以忽略不计，因此基于形变配准算法评估盆部肿瘤分次间剂量分布精确度较高，分次间剂量评估的限制主要为手动勾画耗时过长，基于形变场的半自动勾画结果又可能会存在精确度不足的问题；对于剂量累积，形变配准的目的是生成形变场，映射分次间剂量到计划CT，在高剂量梯度区域，（2.7±0.8）mm 的平均配准偏差甚至会导致较大的剂量偏差。而高剂量梯度区域大多是靶区和重要危及器官交界处，更加需要精确的剂量评估。

从几何系数角度，在自动勾画成熟之前，基于形变场的半自动勾画是减少在线自适应执行时间的潜在手段。各个危及器官的评估结果中，膀胱dice系数较低的主要原因是选取的大部分病人膀胱平均体积变化为（78.7±60.5）mL（体积变化因子为0.35±0.27），Velocity AI 的形变配准不能适应较大的形变。形变配准算法在肠道空腔的效果较差［22］，并且直肠体积相对较小，常规配准流程的整体最大互信息不能有效兼顾，导致直肠比其他危及器官的dice系数低。股骨头与周围软组织灰度值差异较大，配准难度较低，达到的dice系数较高。除直肠外，基于形变场映射产生ROI的dice系数在TG 132号报告为0.85～0.95［23］。

4 结论

虚拟CBCT 提出一种解决形变配准算法评估的“金标准”问题，验证基于形变配准算法评估前列腺癌分次间剂量的可行性，为前列腺癌再计划的必要性、IGRT 移床的必要性以及剂量引导摆位等在线自适应技术提供临床应用基础。