申永辉 陈致宇 陈斌华 丁雯雯 张学平

[摘要] 目的 探索非典型抗精神病藥物利培酮对阿尔茨海默病患者吞咽障碍的影响。 方法 纳入2017年1～12月期间我院治疗的阿尔茨海默病患者102例。根据痴呆病理行为评定量表（BEHAVE-AD）评定患者精神行为症状（behavioral and psychological symptoms of dementia，BPSD）的严重程度，BEHAVE-AD<20分纳入对照组，BEHAVE-AD≥20分纳入治疗组。对照组使用多奈哌齐治疗;治疗组在多奈哌齐改善认知基础上联合使用利培酮治疗，在BPSD控制后逐步减量利培酮，治疗满3个月时利培酮完全减停。两组在治疗前、治疗3个月、6个月后分别采用洼田饮水试验评估吞咽功能。 结果 治疗3个月后治疗组洼田饮水试验评分较对照组显著上升，两组差异具有统计学意义（t=6.925，P<0.01）;两组治疗前及治疗6个月后的洼田饮水试验评分比较差异无统计学意义（t=1.200，P>0.05）;对照组、治疗组洼田饮水试验评分组内两两比较，组内差异均有统计学意义（F=169.651，P=0.001）、（F=75.356，P=0.001），其中对照组组内治疗3个月、6个月后差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 多奈哌齐可改善阿尔茨海默病患者的吞咽障碍，但长期使用对吞咽障碍的改善作用有限;利培酮可加重阿尔茨海默病患者吞咽障碍的严重程度，但及时停用利培酮，对阿尔茨海默病患者吞咽障碍的影响可恢复。

[关键词] 阿尔茨海默病;吞咽障碍;多奈哌齐;利培酮

[中图分类号] R749.1+6          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2019）21-0102-04

Effect of risperidone on dysphagia in patients with Alzheimer's disease

SHEN Yonghui1 CHEN Zhiyu2 CHEN Binhua3 DING Wenwen3 ZHANG Xueping3

1.Ward 2nd，Department of Psychosomatic，Hangzhou Seventh People's Hospital，Mental Health Center Zhejiang University School of Medicine，Hangzhou   310013，China;2.Department of Psychiatry，Hangzhou Seventh People's Hospital，Mental Health Center Zhejiang University School of Medicine，Hangzhou   310013，China;3.Department of Geriatric Psychiatry，Hangzhou Seventh People's Hospital，Mental Health Center Zhejiang University School of Medicine，Hangzhou   310013，China

[Abstract] Objective Explore the effects of atypical antipsychotic drug risperidone on dysphagia in patients with Alzheimer's disease. Methods 102 patients with Alzheimer's disease who were admitted to our hospital from January to December 2017 were included. According to the dementia pathological behavior rating scale（BEHAVE-AD）， the severity of behavioral and psychological symptoms of dementia（BPSD） was assessed. Patients with BEHAVE-AD<20 was included in the control group， and those with BEHAVE-AD≥20 was included in the treatment group. The control group was treated with donepezil; the treatment group was treated with risperidone on the basis of improved knowledge of donepezil， and risperidone was gradually reduced after BPSD control， and risperidone was completely reduced after 3 months of treatment. The swallowing function was evaluated by the Watian drinking water test before treatment， and after 3 months and 6 months of treatment. Results After 3 months of treatment， the score of the Watian drinking water test in the treatment group was significantly higher than that in the control group. The difference between the two groups was statistically significant（t=6.925， P<0.01）. The differences in the scores of the Watian drinking water test before treatment and after 6 months of treatment were not significant（t=1.200， P>0.05）. There were significant intra-group differences in the control group and the treatment group in the Watian drinking water test scores（F=169.651， P=0.001）， （F=75.356， P=0.001）， and there was no significant difference in the control group after 3 months and 6 months of treatment（P>0.05）. Conclusion Donepezil improves dysphagia in patients with Alzheimer's disease， but long-term use has limited improvement in dysphagia; risperidone can aggravate the severity of dysphagia in patients with Alzheimer's disease， but if discontinued in time， the effect on dysphagia in Alzheimer's disease patients can be restored.

[Key words] Alzheimer's disease; Dysphagia; Donepezil; Risperidone

吞咽障碍是阿尔茨海默病的常见症状，是预后的不良因素，国外研究显示，一半以上痴呆患者有不同程度的吞咽障碍[1]。吞咽障碍增加误吸风险，进而导致肺炎，严重时甚至死亡[2]。肺炎是痴呆患者死亡的首位原因[3]。多奈哌齐是临床上改善轻中度痴呆认知功能的首选药物;利培酮多做为抗精神病药物控制痴呆患者的BPSD而广泛使用[4]。在使用抗精神病药物治疗的同时不可避免的会出现锥体外系副反应，而吞咽障碍是在老年痴呆人群中常见的副反应之一。抗精神病药物可引起咽喉肌群功能失调，发生吞咽困难，导致呛咳或噎食，是危及患者生命安全的原因之一[5]。本研究探讨非典型抗精神病药利培酮对阿尔茨海默病患者吞咽障碍的影响，为优化临床治疗提供参考依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取我院在2017年1～12月期间接受住院治疗的阿尔茨海默病患者，同时存在吞咽障碍。纳入标准：①阿尔茨海默病符合《疾病和有关健康问题的国际统计分类第十版》（The international statistical classification of diseases and related health problems 10th revision，ICD-10）的诊断标准[6]，痴呆严重程度为轻到中度，由2位主治及以上职称的精神科医师诊断;②存在洼田饮水试验评定有3～5分的吞咽障碍;③既往未曾使用过改善认知药物及抗精神病药物;④意识清楚，生命体征平稳，对基本要求指令能理解并配合。排除标准：①合并有其他可能影响吞咽功能的疾病，如脑卒中、头颈部肿瘤、食道肿瘤、颅脑损伤、重症肌无力、格林-巴利综合征等;②入院前已发生肺部感染者或重要器官功能衰竭者;③拒食、拒水等带鼻饲入院者。共纳入102例患者。

采用痴呆病理行为评定量表（BEHAVE-AD）评定患者BPSD的严重程度[7]，BEHAVE-AD≥20分纳入治疗组，BEHAVE-AD<20分纳入对照组。简易智力状态检查量表（MMSE）评估患者痴呆严重程度。

本研究程序和内容符合杭州第七人民医院伦理委员会所制定的伦理学标准，研究开展前已经获得该伦理委员会的审查和批准。全部研究被试及其监护人对本研究项目知情，均已签署知情同意书。

1.2 治疗方法

两组均使用多奈哌齐改善认知功能;治疗组联合使用非典型抗精神病药利培酮控制患者的BPSD。多奈哌齐片（苏州卫材制药有限公司，5 mg/片，生产批号1603044、1607021）5 mg/d为起始治疗剂量，治疗4周后可根据情况调整剂量至10 mg/d。利培酮片（西安杨森制药有限公司，1 mg/片，生产批号161009236、170206384）0.5 mg/d 起始剂量治疗，依据患者的病情调整用药剂量至1～4 mg/d;控制BPSD后渐减利培酮，至使用3个月时完全停用。

1.3 判断标准

洼田饮水试验在临床吞咽障碍诊断中可作为吞咽障碍的诊断工具[8]。两组在治疗前及治疗3个月、6个月后采用洼田饮水试验评估患者的吞咽功能。洼田饮水试验实施流程：患者取坐位，要求在5 s内喝下30 mL的温开水，注意观察记录喝水所需时间、喝水次数及发生呛咳情况。试验结果评定标准：在5 s内喝下30 mL温开水且1次咽下，记1分;在5 s内喝下30 mL温开水并分2次咽下，记2分;在5 s内喝下30 mL温开水且1次咽下，有出现呛咳，记3分;在5 s内喝下30 mL温开水但分1次以上咽下，有出现呛咳，记4分;在5 s内难以喝完30 mL溫开水，频繁出现呛咳，记5分。

1.4 统计学方法

数据采用IBM SPSS Statistics 20.0进行统计分析。本研究资料近似服从正态分布，性别为计数型资料比较采用χ2检验;年龄、病程、MMSE评分、洼田饮水试验评分为计量型资料采用均数±标准差（x±s）描述，组间均数分析运用两独立样本t检验;组内均数分析使用Bonfferoni t检验进行两两比较。统计检验均为双侧检验，检验水准α=0.05。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较

共入组患者102例。治疗组54例，其中因不耐受利培酮所致锥体外系等副反应排除7例，47例完成本研究，其中男18例，女29例;对照组48例，其中男20例，女28例。两组性别（χ2=0.112，P=0.738）、年龄（t=-0.305，P=0.761）、病程（t=0.054，P=0.957）、MMSE评分（t=0.742，P=0.460）等一般资料及治疗前洼田饮水试验评分（t=0.477，P=0.634）比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2 两组吞咽功能评分比较

两组组间进行两独立样本t检验，治疗3个月后治疗组洼田饮水试验评分较对照组显著上升，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗前及治疗6个月后两组的洼田饮水试验评分差异均无统计学意义（P>0.05）。两组组内进行Bonfferoni t检验以两两比较，治疗前后差异具有统计学意义（P<0.01）;其中对照组治疗3个月后和治疗6个月后比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

3 讨论

约75%阿尔茨海默病患者咽喉部肌群具有吞咽困难的电生理特征，轻度或中度的阿尔茨海默病患者也可能出现吞咽困难的亚临床症状[9]。阿尔茨海默病患者的吞咽障碍持续时间长且康复困难，持续的吞咽障碍势必严重影响患者的生存质量和生活体验。尤其是吞咽障碍所致的噎食、误吸、营养不良、肺部感染等也是临床上痴呆患者预后死亡的主要危险因素[10-11]。故而对痴呆患者的吞咽障碍进行积极有效的干预，一直被临床医生所重视。因抗精神病药物对吞咽功能有一定影响，有必要评估其对痴呆患者吞咽功能的影响程度。Abdelhamid A等[12]纳入43项研究的荟萃分析指出，对有吞咽困难的痴呆患者目前尚没有发现有确切证据的特定干预措施。尽管缺乏有效干预措施，痴呆患者及其照顾者仍亟需解决进食问题，积极的预防和改善吞咽障碍，能显著改善患者营养状态，提高抵抗力，降低吸入性肺炎发生率及感染所致死亡率等，有利于提高患者的生存质量，减轻照料者负担。

超过90%的痴呆患者会出现不同程度的BPSD，如攻击行为、易激惹、妄想、行为脱抑制、情绪不稳定等，严重的BPSD是护理人员和照料者日常生活中所面对的主要挑战和最大压力因素[13-14]。控制痴呆患者的BPSD，是治疗需解决的首要问题之一。Jin B等[15]纳入146例研究的Meta分析指出利培酮、阿立哌唑、氟哌啶醇和喹硫平等抗精神病药物应该是治疗BPSD的首选，且其安全性被认为是可接受的。国际老年精神病协会共识指出，对伴有BPSD痴呆患者的药物选择中，评估潜在风险后应优先考虑使用利培酮治疗[16]。目前在临床上使用非典型抗精神病药控制BPSD已较为普遍，但需关注的是，有多项研究表明，长期使用非典型抗精神病药会增加痴呆患者严重不良事件的高风险和死亡率[17-19]。但也有研究[20]表明，在临床中权衡利弊使用非典型抗精神病药物，可减少伴有BPSD痴呆患者的死亡率。故而本研究也在控制痴呆患者BPSD后渐减停利培酮治疗。

本研究发现，与对照组相比较使用利培酮治疗3个月会加重痴呆患者的吞咽障碍，洼田饮水试验评分差异有统计学意义。与以往研究一致，有纳入36项研究的荟萃分析[21]认为，抗精神病药可增加吞咽障碍患病率。因吞咽障碍对痴呆患者预后影响巨大，有必要进一步评估停用利培酮后癡呆患者吞咽功能受到的影响是否仍持续。本研究进一步发现，控制BPSD后及时停用利培酮，治疗6个月时患者的吞咽功能较对照组洼田饮水试验评分差异无统计学意义。与Miarons M等[22]研究结果一致，该研究对114例痴呆患者运用金标准电视荧光检查评估吞咽功能，发现使用抗精神病药物治疗没有显著恶化患者的吞咽障碍。但老年人群服用抗精神病药物更易出现锥体外系不良反应，并且因药物抗胆碱作用影响咽喉部环状括约肌的正常运动，导致咽喉部肌群运动共济失调，这可能是抗精神病药物导致吞咽障碍的主要原因。提示我们在临床工作中，尽量减少抗精神病药物的使用时间，进而减少抗精神病药对吞咽功能可能造成的不良影响。

同时，本研究发现对照组使用多奈哌齐改善痴呆患者认知功能，治疗3个月、6个月时洼田饮水试验评分均较治疗前下降且差异有统计学意义;但组内分析显示治疗3个月、6个月比较洼田饮水试验评分差异无统计学意义。表明改善痴呆患者认知功能对吞咽障碍的改善有益，但长期服用多奈哌齐可能对痴呆患者吞咽障碍的益处是有限的，这与国内田闪等[23]、王爱霞等[24]研究相一致。

本研究探讨了以利培酮为代表的非典型抗精神病药对痴呆患者吞咽障碍的影响，但也存在一定的缺陷，使用洼田饮水试验评估患者的吞咽功能虽然操作简便易于实施，但远不如金标准电视荧光检查的精确，同时本研究样本量较小，采用方便取样的方法选取被试，取样范围有限，可能研究结果不具备代表性。未来可进一步完善抽样方法和吞咽功能评估方法。

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