叶建芬 刘明杰 江极龙

[摘要] 目的 探讨儿童甲型流感的临床特征及奥司他韦的疗效。 方法 回顾性分析本院儿科2016年3月～2018年2月收治的儿童甲型流感患者139例，对发病季节、年龄、临床症状、外周血白细胞计数及分类、CRP、奥司他韦疗效等进行分析。 结果 儿童甲型流感好发于1～2月及8月，以婴幼儿及学龄前儿童多见;临床症状以发热（97.2%）、咳嗽（69.7%）为主，热性惊厥发生率较高;病程早期（48 h内）外周血白细胞计数绝大多数正常（80.8%）或减低（17.2%），中性粒细胞比例增高（74.7%），淋巴細胞比例减低（84.8%），导致这样的比例改变主要是因为淋巴细胞计数不同程度的下降;CRP值绝大多数正常（83.5%）。 结论 提高对儿童甲型流感临床特点的认识，尤其是对早期血常规白细胞计数及分类改变的认识，有助于早期识别甲型流感患者并早期口服奥司他韦治疗，以达到缩短病程、提高治疗效果的目的。

[关键词] 甲型流感;儿童;临床特征;血常规

[中图分类号] R511.7          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2019）21-0062-04

Clinical analysis on 139 children with influenza A

YE Jianfen   LIU Mingjie   JIANG Jilong

Department of Pediatrics， Nanping First Hospital of Fujian Medical University， Nanping   353000， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical characteristics of influenza A in children and the efficacy of oseltamivir. Methods 139 cases of children with influenza A who were admitted to the Department of Pediatrics in our Hospital from March 2016 to February 2018 were retrospectively analyzed. The disease onset season， age，  clinical symptoms， peripheral blood leukocyte count and classification， CRP， oseltamivir efficacy were analyzed. Results Influenza A in children often occurred in January， February and August， and were more common in infants and preschool children. The clinical symptoms were mainly fever（97.2%） and cough （69.7%）， and the incidence of febrile seizures was higher; in the early stage of the disease （within 48 hours）， the peripheral blood leukocyte count was mostly normal （80.8%） or decreased （17.2%）. The proportion of neutrophils was increased （74.7%）， and the proportion of lymphocytes was reduced（84.8%）. The reason for this proportional change was mainly due to the different degrees of decline in lymphocyte counts; the CRP value was mostly normal（83.5%）. Conclusion The improvement of the understanding of the clinical characteristics of influenza A in children， especially the understanding of changes of white blood cell count and classification by early blood routine is helpful for early identification of patients with influenza A and early oral administration of oseltamivir， so as to reach the purpose of shortening the course of disease and improving the therapeutic effect.

[Key words] Influenza A; Children; Clinical characteristics; Routine blood test

甲型流感（Influenza A）是一种急性呼吸道传染病，它起病急、传染性强、人群普遍易感，可累及呼吸道、大脑、心脏、肌肉等器官及系统，严重威胁人类健康[1]。由于甲型流感病毒容易变异，每年均有不同程度的流行;流感疫苗接种不能有效预防新型毒株的感染，抗病毒药物的疗效也因病毒变异而充满挑战。而儿童是罹患甲型流感的高危人群，早期识别诊断并积极进行有效的抗病毒治疗显得尤为重要。本研究对2016年3月～2018年2月我院儿科收治住院的139例儿童甲型流感的病例进行回顾性分析，以了解儿童甲型流感临床特征，为早期识别甲型流感及临床诊治提供科学依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析我院于2016年3月～2018年2月收治的甲型流感患儿139例，其中男89例（64%），女50例（36%），年龄11 d～10岁。

纳入标准：14周岁以下儿童，并且符合甲型流感诊断标准《流行性感冒诊疗方案（2018年版）[2]。排除标准：进行临床症状及试验室检查情况分析时，需排除：（1）入院时已合并细菌感染;（2）合并其他常见的病毒感染;（3）合并肺炎支原體及衣原体感染;（4）合并严重的慢性肺疾病、紫绀型先天性心脏病。

1.2 检测试剂与方法

甲型流感七项呼吸道病毒检测试剂盒由美国Diagnostic Hybrids，Inc厂家研发;七项呼吸道病毒包括腺病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、副流感病毒1型、副流感病毒2型、副流感病毒3型、呼吸道合胞病毒;将标记有荧光素（FITC）的特异性单克隆抗体与人鼻咽部呼吸道病毒感染的上皮细胞特异性抗原结合，形成待检测的抗原-抗体复合物，在200倍日本Olympus荧光显微镜下观察到每高倍视野下≥2个绿色荧光细胞即为阳性。

1.3 研究方法

所有病例均在入院2 h内完成外周血血常规、肝肾功能、电解质、心肌酶、CRP、胸片等检测，部分病例完善痰培养、血培养、PCT检测，重点分析患儿的临床症状、白细胞计数改变、中性粒细胞及淋巴细胞的计数和分类的改变、CRP值、热程、奥司他韦治疗后热退时间等。不同年龄阶段外周学白细胞计数及分类正常范围参考梅奥医学实验室的数据。

1.4 统计学处理

本文数据采用SPSS19.0进行分析处理，计量资料以（x±s）表示，采用t检验;计数资料以百分比表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 发病时间及年龄分布

儿童甲型流感全年均有发病，其中1～2月（19.4%+15.8%）及8月[23.7%（33/39）]是其流行高峰，见表1。发病年龄以婴幼儿多见，其次为学龄前儿童，见表2。

2.2 合并感染

139例甲型流感患儿中在入院时已合并其他病原体感染的30例，其中24例合并细菌性呼吸道感染（病原菌以“肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌”为主），1例合并肠道感染（伤寒沙门氏菌），1例合并EV71感染，1例合并RSV感染，2例合并副流感3型病毒感染。以上合并感染病例均属临床特征分析时的排除病例。

2.3 临床症状

排除合并其他常见病原体感染的109例儿童甲型流感：（1）发热：共106例（97.2%），其中≥39℃有93例（85.3%），38℃～39℃有12例（11.0%），<38℃有1例（0.9%）;热程1～8 d，平均（3.00±1.17）d;（2）呼吸道症状：共80例（73.4%），其中咳嗽76例（69.7%），鼻塞及流涕39例（35.8%），喘息4例（3.7%），气促3例（2.8%）;（3）惊厥：共37例，2例脑炎，1例有癫痫病史，34例（31.2%）为热性惊厥（39℃以上30例，38℃～39℃有4例;27例既往无惊厥史）;（4）消化道症状：出现呕吐、腹痛、腹泻共15例（13.8%），其中2例诊断脑炎;（5）肺部啰音：共11例（10.1%）;（6）其他：头痛4例（3.7%），肌痛1例（0.9%），眼痛1例（0.9%）。

2.4 血常规分析

排除合并其他常见病原体感染的109例儿童甲型流感：血常规（部分病例病程中检查2次）结果依据梅奥医学实验室的数据表3为参照进行整理分析见表4、5。数据显示，病程早期（48 h内）外周血白细胞计数绝大多数正常，中性粒细胞比例大多数增高，淋巴细胞比例大多数减低;病程48 h后外周血白细胞计数进一步减低，同时中性粒细胞比例升高的趋势及淋巴细胞比例下降的趋势均逐步回落。

2.5 CRP及其他检查

排除合并其他常见病原体感染的109例儿童甲型流感病例：（1）CRP：正常91例（84.4%），轻度升高18例（15.6%），平均7.68 mg/L，升高的18例中，10～30 mg/L有11例，30～50 mg/L有4例，50～70 mg/L有3例;（2）血生化：轻度电解质紊乱17例（15.6%，低钠12例、低钾3例、低钙1例、高钾1例），CK明显增高5例（4.6%）、CKMB呈2倍以上增高3例（2.8%），肝功能损害8例（7.3%）;（3）尿常规：微量尿潜血7例（6.4%），微量蛋白尿3例（2.8%）;（4）胸片：肺炎12例（11.0%），支气管炎8例（7.3%）。

2.6 奥司他韦疗效

排除合并其他常见病原体感染的109例儿童甲型流感中，3例无发热及2例自动出院未纳入本项分析，余104例依据使用奥司他韦治疗与否分组：未服用奥司他韦治疗的46例热程为（3.04±1.09）d，口服奥司他韦治疗的58例热程为（2.97±1.15）d，其中发热48 h内口服奥司他韦治疗的54例热程为（2.72±0.88）d、发热24 h内口服奥司他韦治疗的43例热程为（2.58±0.76）d;24 h内口服奥司他韦组与未服用奥司他韦组比较有统计学意义（P=0.043）。口服奥司他韦治疗的58例中，服药后24 h内体温降至正常34例（58.6%）、24～48 h内体温降至正常22例（37.9%），提示绝大多数病例口服“奥司他韦”治疗48 h内症状可得到明显控制。

3 讨论

根据世界卫生组织（WHO）等最新估计，全世界每年因流感死亡的人数估计达65万。流感病毒依据核蛋白的抗原性不同，可分为甲、乙、丙型，而甲型流感病毒依据其囊膜糖蛋白的血凝素与神经氨酸酶的差异又可分为不同亚型。由于甲型流感病毒的变异和不断传播，导致甲型流感的诊治难度较大，全面的了解甲型流感临床特征，对于甲型流感病毒的临床诊治意义重大。

本研究显示2016年3月～2018年2月期间本市甲型流感发病主要集中在1～2月及8月，与近年文献报道流感发病高峰主要集中在上年的12月至次年的4月，但2015、2017年的7月和8月发病率均较高[3]，二者基本一致。文献报道15岁以下儿童流感主要集中在<5岁儿童[4]，且甲型流感以婴幼儿多见[5]，本研究显示儿童甲型流感以婴幼儿最多见（71.2%），与文献报道一致;人群分布特点除了应考虑婴幼儿细胞及体液免疫功能相对低下且呼吸道上皮纤毛清除功能较差而容易患病，还需注意年龄小导致住院的意愿相对更强有一定相关。本研究显示临床症状以发热（97.2%）及咳嗽（69.7%）为主，绝大多数为高热（85.3%），这与既往文献报道的儿童甲型流感的最常见的临床症状为发热、咳嗽[6]一致，并与成人甲型流感表现[7]一致;甲型流感病毒感染主要引起呼吸道上皮损伤，其感染过程可归纳为吸附-侵入-复制-组装-释放，有多种病毒及宿主蛋白参与，且会干扰甚至阻断宿主细胞自身蛋白的合成而发生凋亡，同时血凝素和神经氨酸酶引起的免疫应答会导致多种趋化因子和炎症因子的释放以及激活，炎症细胞的聚集、细胞免疫途径激活等，最终控制病毒的感染或病毒免于机体的保护反应而继续播散;而在这过程中由于呼吸道上皮损伤使纤毛清除能力下降，同时炎性渗出及炎症细胞聚集等可导致气道形成痰液甚至痰栓，继而引起咳嗽、气促等呼吸道症状。本研究中消化道症状占13.8%，稍低于既往文献报道（19.22%）[6]，考虑与本研究婴幼儿占比较高，腹痛等主观症状不能表述有关，但具有明显消化道症状的15例患儿中有4例出院诊断“脑炎”（均有呕吐），相较于纳入分析的109例仅有6例出院诊断“脑炎”比例明显增高，提示出现反复呕吐者更需注意脑炎的可能。文献报道热性惊厥是儿童甲型流感最常见的神经系统并发症，20%的流感住院患儿出现1次或多次热性惊厥[8]，而门诊甲型流感儿童中惊厥发生率约3.58%[6]，甲型流感是热性惊厥发病的重要诱因[9]，本研究中热性惊厥34例（31.2%），热峰39℃以上的30例，38℃～39℃的4例，27例既往无惊厥史;热性惊厥发生率明显高于文献报道，与本院收住的甲型流感患儿多数为反复高热者或已发生惊厥者有关，而大多数临床症状表现相对轻的（如低热、无惊厥者）在门诊诊治，但也提示反复高热的甲型流感儿童容易发生热性惊厥，临床诊治中应予以关注。本研究中甲型流感患儿大多数年龄小，多数主观症状如头晕、头痛、肌肉酸痛、乏力等不能准确描述，导致相应症状的比例低或缺失，此处不做详细分析。

文献报道甲型流感白细胞计数多数正常或降低[5，7]，而儿童甲型流感感染初期白细胞总数多正常、以中性粒细胞为主、淋巴细胞比例低于中性粒细胞[6];儿童白细胞计数及其分类的正常值因年龄段不同各有差异，若以成人参考值为参照会影响统计结果，故本研究以梅奥医学实验室各年龄段的血常规参考值为依据进行统计分析，病程48 h内外周血白细胞计数绝大多数正常（80.8%）、部分减低（17.2%），中性粒细胞比例大多数增高（74.7%），淋巴细胞比例大多数减低（84.8%），与文献报道一致;同时本研究显示病程48 h内中性粒细胞计数绝大多数正常（82.8%）、仅16例升高（16.2%），而淋巴细胞计数减低较明显（42.4%），故白细胞构成比的改变主要是因为淋巴细胞计数不同程度的下降所致。常见的病毒感染一般导致淋巴细胞比例增高，而甲型流感的早期血常规表现为淋巴细胞比例下降、中性粒细胞比例上升（容易误判为细菌感染），这正是甲型流感有别于普通病毒感染之处;有文献报道外周血淋巴细胞的降低可能与流感病毒及其炎症诱导的细胞死亡和凋亡有关[10]，甚至有研究对14岁以上的人群的研究证实外周血淋巴细胞<0.7×109/L是甲型流感社区获得性肺炎30 d死亡的独立危险因素[11];淋巴细胞是清除流感病毒的主要免疫细胞，外周血淋巴细胞若出现持续降低，可能与甲型流感病毒的侵入破坏了患者免疫系统的平衡状态，消耗了免疫细胞，显著抑制了患者机体细胞免疫功能[12]，预示机体清除流感病毒的能力受到抑制以及可能发生失控的炎症反应。本研究统计显示，病程48 h后外周血白细胞计数减低的趋势增大（正常占60%、下降占40%），中性粒细胞比例升高的趋势及淋巴细胞比例下降的趋势均逐步回落，白细胞计数及其分类的改变趋向普通病毒感染的血常规变化，但由于样本量偏少，尚需有更大样本量分析加以证实。本研究中儿童甲型流感大多数CRP正常（84.4%）、少数可轻度升高，与文献报道一致[6];CRP是一种急性时相反应蛋白，当机体发生感染、炎症、组织损伤时，在IL-6等细胞因子的刺激下，主要由肝臟生成，并可在其他组织（如神经细胞、单核细胞、淋巴细胞等）合成，具有激活补体、促进粒细胞及巨噬细胞的吞噬作用，可减少外来抗原暴露引起的异常免疫反应;由于多数细菌感染发生在细胞外，使细胞膜暴露出胆碱磷酸脂和提供CRP附着点，通过IL-6将信息传递给肝脏而生成CRP，故CRP水平可明显升高;而病毒感染多在细胞内增殖，完整的细胞膜上缺乏暴露的磷脂蛋白质，不能触发CRP的大量生成，故CRP水平多正常或仅轻度升高。本研究显示少数甲型流感患儿可出现轻度的电解质紊乱、血尿及蛋白尿，暂时性的肌酶、心肌酶、谷丙转氨酶升高，经对症治疗均能恢复正常，对疾病预后未造成严重影响。

奥司他韦是目前甲型流感治疗的首选药物，也是推荐用于1岁以上儿童流感患者的抗病毒药[13-15]，发病48 h内使用奥司他韦治疗与缩短流感病毒持续时间显著相关[16-18]。本研究中未口服奥司他韦组、所有口服奥司他韦治疗组、病程48 h内口服奥司他韦治疗组、病程24 h内口服奥司他韦治疗组的平均热程分别为（3.04±1.09）d、（2.97±1.15）d、（2.72±0.88）d、（2.58±0.76）d，随着治疗时间的逐步提前，有较明显的逐步缩短的趋势，其中24 h内口服奥司他韦组与未服用奥司他韦组比较，差异有统计学意义（P=0.043），提示24 h内服用奥司他韦治疗可明显缩短热程，而48 h服用奥司他韦与未服用奥司他韦组比较，差异无统计学意义可能与病例收集时热程统计不够精确（以“天”为单位）或病例数量少有关;同时口服奥司他韦治疗后绝大多数（96.6%）于服药后48 h内体温降至正常，由此可推测，早期口服奥司他韦治疗可缩短病程。

综上所述，儿童甲型流感临床症状以发热及咳嗽为主，热性惊厥发生率较高;病程早期（48 h内）外周血白细胞计数大多数正常或减低，中性粒细胞比例增高、淋巴细胞比例减低，淋巴细胞绝对数下降。血常规常最常用于门诊发热患者的初检，而甲型流感的血常规白细胞计数及其分类的改变异于常见的病毒感染，且其分类改变与细菌感染极其相似，掌握儿童甲型流感的临床特点及早期血常规改变，有助于早诊断、早期服用奥司他韦，同时达到缩短病程、提高治疗效果的目的。

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