刘晓雨，陈召，赵晓昱，王彦飞

(天津科技大学 化工与材料学院 天津市海洋资源与化学重点实验室，天津 300457)

药物提取作为药物开发利用的重要环节之一，选择合适的提取方法可以提高药物的使用率、减少药物成分的浪费，并且使制备含有天然药物成分的制剂成为可能，有效提高药物的生物利用度、减少副作用。药物提取的传统方法有固相萃取法、液液萃取技术、加热回流和酶解法等，以上提取方法中依然存在一些问题[1-2]，例如，植物药和生物药提取剂提取效率低、提取剂与产品分离工艺复杂、污染环境、有机萃取剂的用量较大和操作时间较长等，这为药物研究与开发带来很大的挑战。

离子液体(ILs)是指完全由阴阳离子组成，在室温或较低温度下(一般低于100 ℃)呈液态的有机盐类[3]。与传统的有机溶剂和常见的盐水体系相比，离子液体具有独特的物理化学性质，如不挥发或者极低的挥发性、热稳定性、液程范围宽、良好的导电性与导热性、不易燃、电化学窗口宽等，与有机溶剂和水优良的混溶性以及有效地传递和吸收微波能的能力而引起生物和医药行业的关注[4]，并且在化工合成[5-6]、电化学[7-8]、分析[9]、生物技术[10]、医药[11]和其它的行业[12-13]也得到快速的发展。

近几年来，关于药物方面的研究成为热点，最新的研究也主要集中在药物的提取、合成、传递和药物多晶型方面。本文主要综述了近6年关于从植物及生物组分中提取药物的相关报道。离子液体因其不仅具有可设计性，可以通过改变阴阳离子的搭配来改变离子液体的性质，或者在阴阳离子上引入相应的官能团以实现特定的功能从而呈现出结构的多样性，且不同结构的离子液体表现出不同物理化学性质[14-15]，同时具有可重复利用、环保、高效和特殊的生物活性等优势，在解决传统药物提取工艺中的存在问题上发挥着重要的作用，在药物研究领域备受关注[16]。

1 在植物中药物提取的应用

离子液体作为绿色可设计的溶剂被广泛应用于从植物中提取药物活性成分，并借助辅助手段可大幅度提升萃取效率，例如液-液萃取(LLE)、超声辅助萃取(UAE)和微波辅助萃取(MAE)等[17]。

1.1 黄酮类化合物的提取

黄酮类化合物主要是一种具有2-苯基色原酮的化合物，在防治及治疗老年高血压、脑溢血、糖尿病以及过敏性疾病等发挥着重要的作用。Zhang等[18]使用微波辅助法研究了从黄芩中提取黄酮类化合物(黄芩苷、汉黄芩苷、黄芩素和汉黄芩素)，结果表明4种萃取物的产率分别是5.18%(30 min)，8.77%(90 s)，16.84%(30 min)和18.58%(3 h)，与传统的萃取方法相比，在萃取效率上有明显地提升，并且发现离子液体中阴离子种类(Br-、 Cl-、BF4-、OAc-和CF3SO3)和咪唑阳离子上取代的烷基链的长度([C2mim]+、[C8mim]+、[C10mim]+和[C12mim]+等)也会对萃取效率产生影响，萃取产率随着烷基链的增长而减小，含Br-离子液体对萃取效率有较强的影响，其原因可能是Br-与4种萃取物发生较强的相互作用，Xie[19]和Swatloski[20]在研究离子液体萃取能力过程中也得到了相似的结论。

冯吉等[21]研究了可以用于降低血小板聚集、预防心脑血管疾病的一类多酚化合物的提取，在超声辅助条件下，以1-丁基-3-咪唑四氟硼酸盐代替有机溶剂为萃取剂提取虎杖中的虎杖苷和白藜芦醇，集提取、分离和纯化于一体，具有提取时间短、溶剂用量少、操作过程简单的特点。张露月等[22]以离子液体[Bmim]BF4为萃取剂提取金钗石斛总黄酮和石斛碱，与传统的加热回流方式相比，两组分的产率都有很大地提高，提取时间由90 min降为185 s，并且扫描电镜(SEM)观察后发现：离子液体微波协同处理后对结构的破坏更为严重，张冕[23]在采取离子液体-微波辅助方法提取女贞子中特女贞苷时，比较不同的提取方式对植物结构形貌(见图1)的破坏程度也同样发现，离子液体处理后的植物细胞破坏最为显著，表明离子液体可有效地吸收微波能量，提高微波提取效率。杜芳艳等[24-26]分别研究了利用离子液体从海红果渣、构树叶和银杏叶中提取了总黄酮的工艺。

图1 女贞子扫描电镜图Fig.1 Scanning electron microscopy of Ligustrum lucidum

1.2 生物碱的提取

生物碱的性质与碱相似，主要存在于植物中，有较强的生物活性和光学活性，是中草药中重要的有效成分之一。Wang等[27]采用超声波辅助萃取法研究黄柏中3种生物碱的提取过程，探究了离子液体的浓度、超声处理的时间、超声功率和固液比对萃取效率的影响规律，采用响应曲面法优化提取条件，实验结果说明几乎可以完全提取；Freire等[28]研究了离子液体对双水相萃取系统萃取能力的影响，以萃取生物碱(咖啡因和尼古丁)为例，考察了无机盐离子和离子液体的种类等因素对生物碱萃取效果的影响，结果表明当无机盐(K3PO4)和离子液体([C4mim][CF3SO3])的浓度分别是25%和40%时，即可完全萃取，这是由于两种盐(离子液体和K3PO4)与原有溶剂发生相互作用，增大了溶剂的氢键接受能力。

1.3 桂皮酸类药物提取

阿魏酸作为桂皮酸类的衍生物之一，具有抗氧化、降低血脂和防冠心病等生理功能，常用的提取工艺主要有碱醇法和酶法-碱法协同、超声辅助碱醇提取法等。刘婷婷等[29]研究提取川芎中的阿桂酸，考察了萃取剂类型、料液比、超声时间等对萃取效率的影响，最终确定离子液体[Bmim]BF4作为萃取剂，料液比1∶6 g/mL，超声时间50 min，提取率可以达到0.073 3%，优于传统溶剂，工艺也较稳定。

1.4 醇类药物的提取

Ferreira等[30]采用甘氨酸-甜菜碱离子液体(AGB-ILs)类似物的水溶液从挪威云杉结中萃取得到具有抗癌和抗氧化特性的7-羟基山楂醇药物，该法与传统的连续索氏提取法相比，具有提取产率高(9.46%)且绿色无污染的优点。为了提高聚戊烯醇的萃取效率，李希方等[31]使用甲醇溶液溶解AgNO3为萃取剂，可以得到质量分数为75%的PPs，但是由于甲醇易于挥发，导致AgNO3的浓度难以控制，后采用具有极低的挥发性和热稳定性的离子液体与AgNO3形成[Bmim]PF6-AgNO3体系萃取银杏叶中的聚戊烯醇，萃取率可以达到93.13%，并且与甲醇水溶液相比，所需的Ag+浓度较低，反应时间短，具有更强的萃取能力。

1.5 其它

除了在上述分类药物提取中的应用，离子液体还在其它类别的药物提取中有应用。在秦艽作为传统的中藏药之一，主要含有獐牙菜苦苷、龙胆苦苷、獐牙菜苷等一系列有效成分，杨玉良等[32]催化合成[Bmim]Br，与甲醇成为共溶剂萃取秦艽中的3种主要成分，通过优化工艺参数，提取率明显提高。陈嘉曦等[33]优化研究以离子液体[Bmim]Tf2N为萃取剂和微波吸收剂提取穿心莲中穿心莲内脂和脱水穿心莲内脂的工艺过程，两种物质的萃取率分别为16.08 mg/g和4.76 mg/g，与传统的溶剂萃取回流法(HRE)相比，本方法有快速高效、对环境无污染的特点。苏文斌等[34]在微波辅助萃取条件下，采用亲水性离子液体([BPy]Br)和磷酸二氢钾形成的双水相体系提取姜黄素类化合物，提取率比传统的热回流技术提高100倍，曾颖等[35]同样采用离子液体{[Cnmim]Ac(n=2，4，6，8)}与磷酸二氢钾组成的双水相体系萃取木瓜中的木瓜蛋白酶，取得较好的效果。

2 在生物体组分中药物提取的应用

众所周知，生物体内成分组成的复杂性以及多变性，为特异性药物的研制带来很大的挑战。离子液体因其具有生物活性、专一性和良溶剂特性的优势，为生物体内药物提取带来了福音。

2.1 DNA的提取

Clark等[36]发现3种磁性离子液体对母体中DNA的萃取快速且高效，使用[(C8)3BnN+]-[FeCl3Br-]离子液体可以得到单链和双链的小分子DNA，使用[(C16BnIM)2Cl122+][NTf2-，FeCl3Br-]离子液体可以得到单链和双链的大分子DNA，但是离子液体[(C16BnIM)2Cl122+][FeCl3Br-]萃取时含有的蛋白质含量较少。利用离子液体在萃取DNA过程中发现，ILs对DNA的萃取具有较强的选择性，并且将磁性ILs应用于从细菌裂解物中的DNA提取，得到较好的效果。

2.2 蛋白质的提取

Taha等[37]研究发现，基于胆碱基缓冲液离子液体(GB-ILs)、(GBs)组成的双水相系统对牛血清白蛋白有较好的萃取能力，几乎可以完全萃取，并且在此系统中蛋白质稳定，不会发生变异，可以与传统的稳定剂(蔗糖、TES、Tricine和HEPES等)达到相同的效果，这是因为基于胆碱基缓冲液的离子液体(GB-ILs)与蛋白质间有较强的氢键和色散交互作用，使蛋白质更容易向离子液体富集相移动，达到萃取的目的。

2.3 酰胺类化合物的提取

离子液体不仅对促进液相系统萃取能力有重要作用，同时可以提高固相材料的萃取能力，例如Wu等[38]使用离子液体([C16mim]Br)修饰磁性氧化石墨烯纳米材料，作为半纤维固相萃取剂用于萃取人体尿液中的头孢菌素，优化了磁性石墨烯和表面活性剂的数量、溶液的pH、离子强度和萃取时间等萃取条件，最后产率可以达到84.3%～101.7%，实验还发现离子液体对石墨烯吸附头孢菌素有很强的促进作用，当无离子液体时，头孢菌素基本不吸附。

2.4 磷脂同系物的分离提取

师维等[39]研究利用离子液体([Emim]Br)分离生物体细胞内的磷脂同系物磷脂酰丝氨酸(PS)和磷脂酰胆碱(PC)的过程，采用有机溶剂(甲醇/正己烷)稀释离子液体，减小离子液体的粘度，发现离子液体中的阴离子(Br-)结构显著影响分离性能，同时对PC 和PS 的分离有较强的选择性；离子液体与稀释剂在两种磷脂同系物分离中存在协同促进作用；通过量子计算发现，与PS相比，PC 与[Emim]Br 之间有更强的相互作用，促进了两者的选择性分离。

3 结束语

离子液体特殊的理化性质与其阴阳离子的可设计性密不可分，研究的重点也在于如何选择有效的阴阳离子以制备满足要求的离子液体。离子液体作为一种环保型的溶剂为活性药物的提取提供了新的方向，不仅可以作为萃取剂，还可以作为稳定剂和分析剂等，与传统的萃取方法相比具有特殊的生物活性，可以有效地避免挥发有机溶剂的使用，并且具有用量少、可循环使用的特点，但是，因为离子液体的毒理作用未知以及生产成本的问题，在工业化的应用上未得到广泛的应用。目前，对于药物靶向性的研究成为热点，离子液体在药物传递、制剂中也得到尝试应用，在未来，离子液体与活性药物经设计与组装有望在药物的特异性释放、缓释方面大有作为。