朱汉斌 黄博纯

中科院广州生物医药与健康研究院研究员张天宇团队与广州市胸科医院刘健雄团队等合作揭示了抗结核新药TB47的作用机制。相关研究日前发表于《自然—通讯》。

据介绍，现有抗分枝杆菌疗法普遍存在使用周期长和毒性高等问题，且由于耐药菌不断出现，临床疗效愈发不佳。

在和澳大利亚联邦科学与工业研究组织进行的一项国际合作项目中，团队检测发现TB47对Mu（布鲁利坏死分枝杆菌）表现出惊人的杀菌活性。為揭示TB47作用机制，团队使用海分枝杆菌和Mu进行耐药菌株筛选，并成功获得了耐药的突变株。

“这些突变株菌在QcrB基因上存在单碱基突变。QcrB参与的是分枝杆菌中的电子传递链，然而在分枝杆菌中还存在非QcrB参与的互补通路Cyt-bds。因此，Cyt-bds通路很可能会保护分枝杆菌免受TB47的杀伤作用。”张天宇表示，进一步研究证明Cyt-bds通路在不同的分枝杆菌中的活性不同。其团队在进行生物信息学分析时，发现在麻风分枝杆菌中甚至没有与Mtb（结核分枝杆菌）的Cyt-bds通路相关酶的同源蛋白。

该发现启示，一些代谢通路或酶在不同分枝杆菌中存在显著活性差异，因此开发抗结核新药时需要直接使用Mtb。比如抗结核一线药物吡嗪酰胺，其几乎只对Mtb有活性，对与Mtb高度相似的牛结核分枝杆菌没有活性。

该研究也启示，如果可以寻找到Cyt-bds通路的抑制剂，将该抑制剂和TB47联合使用，那么对于Cyt-bds通路较强的菌株，如Mtb，同样可能会产生惊人疗效。

据了解，该抗结核候选药物TB47已获得中国和美国专利授权并进入临床前研究。