肝硬化患者凝血指标和血小板参数变化与出血倾向相关性研究

2019-09-14刘莉莎

国际检验医学杂志 2019年15期

聂萃，刘莉莎，周燕△

(1.重庆市第四人民医院,重庆 400014；2.重庆市人民医院江北院区，重庆 400020)

肝硬化临床症状表现多样，出血是其中最为突出的表现，同时也是肝硬化终末期表现之一[1-2]。肝硬化出血的发生机制为，肝细胞的损伤及肝功能下降导致凝血系统出现生理性凝血和抗凝系统的失衡，引发血小板数量减少及功能障碍，并导致出血并发症，进一步加重肝硬化病情甚至威胁生命[3]。对肝硬化患者出血倾向的研究有助于及早进行出血的预防干预，改善患者预后。本研究以凝血指标及血小板参数为突破口，分析了肝硬化患者相关指标的变化，旨在为肝硬化出血的预测提供新思路。

1 资料与方法

1.1一般资料将2014年7月至2017年12月重庆市第四人民医院收治的肝硬化患者纳入研究。纳入标准：符合慢性乙型肝炎防治指南中的诊断标准[4]，经临床、生化及影像学检查确诊；临床资料完整。排除标准：近期使用凝血相关药物者；合并影响凝血功能血液病者。符合上述标准患者共88例，男59例、女29例；年龄39～78岁，平均(50.2±10.2)岁。另择同期于重庆市第四人民医院体检的30例健康者作为对照组，男18例、女12例，年龄37～77岁，平均(49.6±9.3)岁，对照组受试者经检查无肝功能及血常规异常。本研究经医院伦理委员会知情同意，患者签署同意书。

1.2方法指标测定：采集受试者晨起空腹静脉血，采用发过STAG公司全自动血凝分析仪及配套试剂盒检测凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶原时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)、凝血因子(FⅡ、FⅤ、FⅦ、FⅩ)凝血活性、血浆蛋白质C(PC)、血浆抗凝血酶原(AT-Ⅲ)水平。采用日本Sysmex公司全自动血细胞计数仪进行血小板计数(PLT)及血小板平均容积(MPV)检测。分组方法：根据肝功能分级Child-Pugh分级[5]将患者分为Child-Pugh A级(32例)、Child-Pugh B级(30例)、Child-Pugh C级(例)；按照是否出现出血倾向(牙龈出血、鼻出血、皮肤瘀点瘀斑、呕血等)将患者分为有出血倾向组(38例)及无出血倾向组(50例)。

2 结果

2.1不同肝功能分级患者凝血指标和血小板参数的变化不同肝功能分级患者各凝血指标及血小板参数比较差异具统计学意义(P<0.05)。与对照组比较，肝硬化患者PLT、FIB、PC、AT-Ⅲ、FⅡ、FⅤ、FⅦ、FⅩ等指标显著下降(P<0.05)，肝硬化患者上述指标水平随肝功能分级的升高而下降(P<0.05)；与对照组比较，肝硬化患者MPV、PT、APTT等指标显著升高(P<0.05)，肝硬化患者随肝功能评级增加而升高(P<0.05)。见表1。

表1 不同肝功能分级患者凝血指标和血小板参数变化

注：与对照组比较，aP<0.05;与Child-Pugh分级A级患者比较，bP<0.05；与Child-Pugh分级B级患者比较，cP<0.05

2.2有/无出血倾向肝硬化患者凝血指标和血小板参数变化有出血倾向肝硬化患者PLT、FIB、FⅡ、FⅤ、FⅦ、FⅩ等指标显著低于无出血倾向肝硬化患者(P<0.05)；MPV、PT、APTT、PC、AT-Ⅲ等指标显著高于无出血倾向肝硬化患者，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3凝血指标和血小板参数与肝硬化患者出血倾向相关性分析对肝硬化患者是否有出血倾向进行赋值(有出血倾向为1，无出血倾向为0)，分析其与凝血指标和血小板参数的相关。PLT、FIB、FⅡ、FⅤ、FⅦ、FⅩ等指标与出血倾向呈负相关(r分别为-0.415、-0.521、-0.341、-0.304、-0.333、-0.374，P<0.05);MPV、PT、APTT、PC、AT-Ⅲ等指标与出血倾向呈正相关(r分别为0.321、0.425、0.417、0.441、0.387，P<0.05)。

表2 有/无出血倾向肝硬化患者凝血指标和血小板参数变化

3 讨论

肝脏作为机体重要代谢器官，血浆大部分凝血因子、抗凝血因子及纤溶酶等物质均在肝脏中合成，在维持机体正常凝血及抗凝平衡中发挥重要作用[6]。肝硬化发生后肝细胞损伤，导致机体凝血功能失常，出现出血倾向。评估肝硬化患者出血倾向对预防不良出血事件发生、改善患者预后具有重要意义。

凝血因子及抗凝血因子的平衡状态变化是引发机体异常出血的重要因素。本研究针对FⅡ、FⅤ、FⅦ、FⅩ等凝血因子及PT及APTT等指标进行研究，其中FⅡ、FⅤ、FⅦ、FⅩ等均由肝脏合成，PT及APTT分别为反映凝血因子水平及活性的指标，这些指标均可反映机体凝血功能的改变[7]。与低肝功能分级及无出血倾向患者比较，高肝功能分级及有出血倾向的患者FⅡ、FⅤ、FⅦ、FⅩ水平更低及PT及APTT更长，提示肝功能降低可伴有凝血功能的下降，可能也与肝硬化患者出血倾向的发生有关。包英等[8]报道，在乙肝、肝硬化及肝衰竭患者中随肝功能下降，PT、APTT等凝血活性指标均显著下降，本研究与其研究结果类似。分析肝硬化引发凝血功能下降的原因，一方面，肝脏可合成除FⅢ、FⅥ外所有凝血因子，随着肝硬化的发生及进展，可伴有多种凝血因子合成减少，且水平随肝功能损伤程度的改变而变化；另一方面，胆汁合成、排泄功能障碍减少也可引发脂溶性维生素K的代谢障碍，导致维生素K依赖型凝血因子失去功能活性，凝血因子含量及活性下降[9]。除常规凝血因子含量及功能，本研究也分析了PC、AT-Ⅲ等指标的水平变化，AT-Ⅲ及PC均为肝脏合成灭活凝血因子的物质，在生理性抗凝系统中发挥重要作用[10]。本研究示随肝功能评级升高，AT-Ⅲ及PC活性均显著降低，提示抗凝血因子的活性同样与肝脏损伤程度相关。值得注意的是，有出血倾向患者AT-Ⅲ及PC活性显著高于无出血倾向患者，提示有出血倾向患者仍保留较强的抗凝活性，可能为患者出血风险增加的原因；这也提示对于肝硬化患者来说，仅根据肝脏损伤程度进行出血风险的评定有一定局限性，评估时仍需结合患者自身凝血及抗凝血异常状态来加以判断。

除凝血因素外，血液中血小板成分改变也是出血倾向发生的重要原因。PLT是反映血小板新生、凋亡情况的指标；MPV为反映血小板功能活性的指标[11]。本研究显示，随着肝功能损伤程度的加重，患者PLT降低而MPV升高，提示肝硬化患者均存在血小板减少及血小板体积的增大，且随病情严重程度增加而更甚，这一结论与林秀清[12]等报道的肝硬化患者血小板参数的变化相符。分析肝硬化与血小板成分改变的关系，肝硬化患者血小板减少可能与肝硬化门脉高压、肝脏合成促血小板生成素降低等因素相关。另外，乙肝病毒也会通过抑制骨髓巨核细胞减少血小板的生成。肝硬化患者MPV增高则可能是因为血小板水平的降低导致巨核细胞生成血小板作用代偿性升高，导致新生血小板未成熟即进入血液中，同时，肝脏功能损伤引发血清蛋白水平降低，导致骨髓巨核细胞生成大体积血小板增多[13-14]。对出血倾向肝硬化患者进行分析，结果显示有出血倾向患者PLT较低，MPV较高，且两者分别与出血倾向呈负相关及正相关，提示血小板数量减少或血小板功能活性的变化可能为导致患者具有出血倾向的原因。

肝硬化患者凝血因子及血小板参数的改变可能为评估患者肝损伤严重程度、监测出血倾向的有效指标。但是，本研究局限性在于样本量较少，且存在一定地域限制性；另外本研究仅纳入常见凝血指标，指标上难以准确评估凝血功能，针对这些不足，本课题组仍需进一步扩大样本，进行进一步多中心研究，另外增加更能代表凝血酶水平的指标，以期全面评估患者凝血功能与出血倾向及肝功能之间的关系。