刘 灵，余 利，周 敏，秦 玉，糜漫天△

(1.陆军军医大学(第三军医大学)军事预防医学系营养与食品安全研究中心/重庆市营养与食品安全重点实验室/重庆市医学营养研究中心，重庆 400038；2.陆军军医大学(第三军医大学)第一附属医院预防保健科,重庆 400038)

糖尿病是一种因胰岛素分泌不足、胰岛素抵抗或胰岛素作用降低导致的慢性代谢性疾病。糖尿病的高血糖水平危害多种组织，使器官发生功能障碍，导致患者生活质量下降、生存时间缩短、病死率增加。糖尿病以胰岛素抵抗为特征，2型糖尿病占糖尿病患者的比例高达90%以上[1]。目前临床上治疗糖尿病的药物主要是化学合成药及胰岛素，通过降低血糖水平进而改善患者的症状和减轻机体的病理变化，但长期服用可能会出现肝肾功能损伤、胃肠道不适等不良反应[2]。因此，研发安全有效的降糖药物具有重要意义。

有些植物的天然活性成分对降血糖及防治糖尿病及其并发症有一定辅助效果，可以作为安全有效的天然降糖药物，为防治2型糖尿病提供了新的途径[3-4]。原花青素是多酚类植物化学物，在结构上是由不同数量的儿茶素、表儿茶素或没食子酸缩合而成，广泛存在于各种植物的核、皮或种子中，如葡萄籽、黑枸杞、银杏叶等植物中，其中葡萄籽中原花青素含量最为丰富[5]。近年来研究发现，原花青素具有降血糖、降血脂等多种药理活性及抗氧化、消炎、抗肿瘤和保护心血管的功能等[6]。

本研究将通过分析新诊断且尚未采取糖尿病相关治疗措施的2型糖尿病患者在服用葡萄籽提取物原花青素(GSPE)胶囊前后的血糖、血脂水平及相关指标的变化，以确定GSPE对糖尿病患者血糖、血脂水平及相关血液生化指标的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 在2016年8-11月在陆军军医大学第一附属医院体检中心体检人员中招募研究对象。纳入标准：根据2010年美国糖尿病协会糖尿病诊断标准确诊的2型糖尿病患者[7];18～65岁的重庆市常住居民，无严重心血管疾病和肿瘤病史;近期新诊断2型糖尿病患者且3个月内未接受注射胰岛素及服用降糖药等糖尿病相关治疗。排除标准：甲亢和恶性肿瘤患者；有严重糖尿病并发症的患者；严重慢性疾病的患者；严重低血糖者。本研究已通过陆军军医大学医学伦理委员会批准，所有研究对象均签署知情同意书。采用随机双盲对照试验方法，研究对象随机分为GSPE组和对照组，每组17人，分别给予原花青素干预剂量为378 mg/d。干预周期12周，在干预前和干预12周分别检测患者空腹血糖血脂相关指标。要求纳入研究者在干预期间保持期饮食习惯和生活方式不变。GSPE组与对照组分别有15名和16名研究对象完成了试验，失访3人，失访率8.8%，小于20%。胶囊服用依从性良好。GSPE组平均年龄为(56.57±7.69)岁，对照组平均年龄为(54.06±9.52)岁，两组年龄差异物无统计学意义(P>0.05)。

1.2方法

1.2.1干预方法 受试胶囊为葡萄籽提取物，其中原花青素含量为189 mg/粒，其余成分为玉米淀粉；对照胶囊成分为玉米淀粉。受试胶囊及对照胶囊均由汤臣倍健有限公司监制并提供。GSPE组研究对象服用受试胶囊，2粒/天，早晚餐后各服1粒；对照组服用对照胶囊，服用方法同受试组。

1.2.2研究指标 采集研究对象空腹静脉血，监测研究对象的血糖、血脂水平，并同步监测肝功能、肾功能、血常规指标，并同步计算评价胰岛素耐受的体内稳态模型(HOMA-IR)指数，用于评价个体胰岛素抵抗水平。血糖相关指标包括：糖化血红蛋白(HbA1c)、血清空腹胰岛素水平(FINS)、空腹血糖(FBG)、餐后2小时血糖(PBG)。血脂指标包括：总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。

2 结 果

2.1GSPE对血糖水平的影响 两组患者FBG、FINS、HOMA-IR、PBG、HbA1c干预前比较差异均无统计学意义(P>0.05)。对照组血糖水平指标干预前后比较差异无统计学意义(P>0.05)。GSPE组干预后空腹血糖(FBG)平均降低0.64 mmol/L，水平的变化与对照组比较差异有统计学意义(P=0.048<0.05)；HbA1c平均降低0.63%，水平的变化与对照组比较差异有统计学意义(P=0.044<0.05)；GSPE组FINS、HOMA-IR呈下降趋势，水平的变化与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)，见图1～4。其余指标变化差异无统计学意义(P>0.05)。

注：与对照组比较，*P<0.05；EXP表示GSPE组；CTL表示对照组图1 GSPE干预前后FBG水平变化的比较

注：与对照组比较，*P<0.05；EXP表示GSPE组；CTL表示对照组图2 GSPE干预前后HbA1c水平变化的比较

注：与对照组比较，*P<0.05；EXP表示GSPE组；CTL表示对照组图3 GSPE干预前后FINS水平变化的比较

注：与对照组比较，*P<0.05；EXP表示GSPE组；CTL表示对照组图4 GSPE干预前后HOMA-IR指数水平变化的比较

2.2GSPE对血脂水平的影响 两组患者血脂水平指标TC、TG、LDL-C、HDL-C干预前比较差异无统计学意义(P>0.05)。对照组血脂水平指标干预前后比较差异无统计学意义(P>0.05)。GSPE组研究对象干预后的总胆固醇(TC)降低0.42 mmol/L，水平变化与对照组比较差异有统计学意义(P=0.046<0.05)；低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)较干预前降低0.35 mmol/L，水平变化与对照组比较差异有统计学意义(P=0.047<0.05)，见图5～6。其余指标变化差异无统计学意义(P>0.05)。

注：与对照组比较，*P<0.05；EXP表示GSPE组；CTL表示对照组图5 GSPE干预前后TC水平变化的比较

注：与对照组比较，*P<0.05；EXP表示GSPE组；CTL表示对照组图6 GSPE干预前后LDL-C水平变化的比较

2.3GSPE对肝功能、肾功能的影响 GSPE组与对照组干预前后、GSPE组与对照组之间，各项肝功能、肾功能相关指标差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.4GSPE对血常规检查结果的影响 GSPE组与对照组干预前后、GSPE组与对照组之间，各项血常规指标差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表1 GSPE干预前后肝功能、肾功能指标的影响

注：GGT为谷酰转肽酶；ALT为谷丙转氨酶；AST为谷草转氨酶；ALP为碱性磷酸酶；TP为总蛋白；G为球蛋白；Alb为清蛋白；A/G为白球比值；Cr为肌酐；UN为尿素；UA为尿酸

表2 GSPE干预前后血常规指标的影响

注：WBC为白细胞；MON#为单核细胞数；RBC为红细胞；HCT为血细胞比容；LYMPH为淋巴细胞；BAS为嗜碱性细胞；EOS为嗜酸性细胞；HGB为血红蛋白；PLT为血小板； NEU为中性粒细胞

3 讨 论

糖尿病是一种以高血糖为特征，由胰岛素分泌不足和/或其生物作用受损引起的而引发的糖、脂肪等一系列的代谢紊乱综合征。目前临床上用于治疗糖尿病的药物主要为化学合成或胰岛素，但往往存在肝肾功能损伤、胃肠道不适、低血糖反应等药物不良反应。近年来研究发现，提示植物化学物原花青素因其具有抗氧化、降血糖等生理学活性，以作为安全有效的天然降糖药物，为2型糖尿病的防治提供新途径，近年来成为研究的热点[8]。

本研究通过人群干预试验，选取新诊断且3个月内未接受糖尿病相关治疗的2型糖尿病患者给予GSPE进行干预12周后，发现GSPE干预组的患者FBG、HbA1c、FINS、HOMA-IR指数、TC和LDL-C水平均下降，表明GSPE可改善2型糖尿病患者血糖、血脂水平，有助于降低糖尿病并发症的发生风险。

高血糖水平诱导的线粒体功能障碍是导致糖尿病血管病变的病理基础，血管病变导致的多种器官损伤并发症(肾脏、心脏、眼、皮肤等)是糖尿病患者致残致死的主要原因[9]。因此控制或降低糖尿病患者血糖水平对其并发症的发生和发展有重要意义。本研究结果显示GSPE可降低糖尿病患者空腹血糖(FBG)和糖化血红蛋白(HbA1c)水平，糖化血红蛋白是人体血液中红细胞内的血红蛋白与血糖结合的产物，主要反映患者近8～12周的血糖控制情况，HbA1c的下降表明GSPE干预期间受试者血糖总体控制情况较好。原花青素改善血糖水平的效应可能与其抗氧化应激能力有关。研究表明氧化应激与炎症因子、脂肪内分泌、免疫系统等相互作用而引起β细胞结构功能障碍和胰岛素抵抗[10-11]，对糖尿病病程有重要作用。原花青素能有效对抗活性氧自由基引起的β 细胞毒性、修复胰腺组织氧化损伤以及调节机体免疫力[12]，但有关机制有待进一步探讨。也有研究表明，原花青素能够降低血清中炎症因子的水平，改善胰岛细胞受损β细胞的功能，从而调控糖代谢[13]。

胰岛素抵抗在糖尿病的发生发展过程中起重要作用。机体产生的正常量的胰岛素不足以使肌肉细胞、脂肪细胞及肝细胞产生正常的胰岛素应答，导致葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性的分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症，以维持血糖的稳定，然后发展为胰岛素分泌不足，最终导致糖尿病，期间伴有糖代谢紊乱、脂代谢紊乱、炎症反应和氧化应激等现象。研究表明，胰岛素抵抗与氧化应激有关，抗氧化疗法可以改善胰岛素敏感性[14]。在高脂联用链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病小鼠动物实验中，松树皮原花青素提取物能够增加血清中骨骼肌中超氧化物歧化酶(SOD)含量，降低丙二醛(MDA)的含量，从而改善机体胰岛素抵抗[15]。在高糖/高脂联用STZ 诱导的糖尿病大鼠模型中，连续给250 mg/kg GSPE 16周后糖尿病小鼠血清中谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)和骨骼肌中SOD和GPx水平明显降低，从而抑制氧化应激，改善了胰岛素抵抗[16]。本研究结果显示GSPE干预后血受试者血清空腹胰岛素水平及HOMA-IR指数均下降，和研究报道一致，表明GSPE可改善用胰岛素抵抗水平，能有效地防止活性氧对机体的损伤，缓解糖尿病的发生发展。

糖尿病患者大多存在脂代谢紊乱，以2型肥胖糖尿病患者最为常见。高血脂可明显加速糖尿病并发症的发生发展[17]，因此纠正糖尿病患者脂代谢紊乱，对于减少糖尿病的并发症及其进展具有重要意义[18]。原花青素在脂肪合成、载脂蛋白转运和脂肪酸的氧化过程都发挥重要的调节功能，可改善糖脂代谢功能。有研究显示，原花青素能抑制动物体内LDL-C的氧化修饰作用，阻断ox-LDL的形成，对2型糖尿病的防治有重要意义[19]。研究发现，葡萄籽分离出的原花青素成分Gravinol能剂量依赖性的通过下调肝脏的固醇调节因子结合蛋白-1 (sSREBP-1)，降低肝脏TG和TC水平，并且降低高果糖饮食诱导的大鼠血浆中的TG、极低密度脂蛋白(VLDL)、中等密度脂蛋白(IDL)和低密度脂蛋白(LDL)[20]。有动物实验显示葡萄籽原花青素能降低大鼠肝脏脂质合成，显著降低大鼠血清TC、TG和LDL水平，对饮食诱导的高脂血症有缓解作用[21-22]。有研究表明，葡萄籽原花青素上调自助饮食诱导的胰岛素抵抗大鼠胰腺中的CPT1α，下调胰腺FAS和SREBP-1基因的表达，从而降低脂质在β 细胞的累积[23]。本研究显示，GSPE可降低糖尿病受试者血清的TC和LDL-C水平，和研究报道一致，表明原花青素能够改善糖尿病患者的血脂水平。但可能由于干预物剂量、受试者和干预时间等差异的因素，本研究未发现GSPE干预对TG、 HDL-C水平有明显的调节作用。

此外，本研究显示，研究对象的血常规、肝功能、肾功能等各项血液生化指标均在正常范围内[24]，且与对照组比较差异均无统计学意义。由此可初步认为，2型糖尿病患者连续3个月服用葡萄籽原花青素对机体无明显相关不良反应，对人体是安全的。

4 结 论

本研究结果表明，3个月的葡萄籽原花青素干预可以明显改善2型糖尿病患者血糖和血脂水平。且GSPE完全取自天然植物，具有低毒、高生物利用率的特点，有望成为安全的糖尿病预防和临床治疗药物。其作用机制可能与其能抗氧化应激能力、缓解血清胰岛素抵抗水平、修复β 细胞、调节β胞的增殖和凋亡、抑制LDL-C氧化修饰、调节糖脂代谢作用有关。