连续性肾脏替代治疗对脓毒症急性肾损伤患者尿ALR、NHE3及血IL-18的影响*

2019-09-14岳英丽陈珊珊

国际检验医学杂志 2019年15期

岳英丽,陈珊珊△,韩斌

(廊坊市人民医院:1.肾内科;2.重症医学科,河北廊坊 065000)

脓毒症急性肾损伤是指一种由脓毒症引发的急性肾功能障碍和器官损害综合征，是导致脓毒症病患者死亡的主要原因之一，其病死率高达68%。炎症反应严重影响该病的发展，因此清除体内的炎症介质是治疗脓毒症急性肾损伤的重要手段[1-2]。连续性肾脏替代治疗(CRRT)是通过体外循环血液净化方式连续、缓慢清除水及溶质的一种血液净化治疗技术，以替代肾脏功能[3]，能有效清除体内的炎症因子，以达到减轻机体炎症反应的目的。肝再生增强因子(ALR)能减轻肾功能损伤和肾组织病理改变，促进肾小管上皮细胞细胞再生修复；尿Na+/H+交换体亚型3(NHE3)是调节肾脏水盐重吸收和酸碱平衡的主要亚型；白细胞介素-18(IL-18)是具有多种免疫调节功能的细胞因子，在肾脏生理及病理过程中发挥重要作用。ALR、NHE3及IL-18是新型的诊断脓毒症急性肾损伤的标志物，能在一定程度上反映脓毒症急性肾损伤患者的肾损伤情况[4-6]。为分析CRRT对脓毒症急性肾损伤患者尿ALR、NHE3及血IL-18水平的影响，本课题组选取了72例脓毒症急性肾损伤患者作为研究对象，旨在探讨CRRT的治疗效果，为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料选取本院重症监护病房(ICU)2014年12月至2018年2月收治的72例脓毒症急性肾损伤患者作为研究对象。按随机数表法分为对照组和CRRT组，每组36例。对照组男22例、女14例；年龄42～62岁，平均(51.3±10.7)岁；急性生理与慢性健康评分(APACHE-Ⅱ评分)为(25.6±4.2)分；原发病类型：肺部感染28例，血源性感染5例，腹腔感染3例；致病菌类型：革兰阴性杆菌18例，革兰阳性球菌7例，真菌5例，混合感染6例。CRRT组男20例、女16例，年龄43～62岁，平均(51.7±9.8)岁，APACHE-Ⅱ评分为(25.2±3.9)分，原发病类型：肺部感染27例，血源性感染7例，腹腔感染2例；致病菌类型：革兰阴性杆菌20例，伴革兰阳性球菌6例，真菌6例，混合感染4例。两组患者的性别、年龄、APACHE-Ⅱ评分等临床资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2纳入标准 (1)所有患者均经临床确诊为脓毒症伴急性肾损伤，其中脓毒症的诊断符合《2012年国际严重脓毒症及脓毒性休克诊疗指南》的诊断标准，急性肾损伤的诊断符合《最新临床实践指南的争议与共识》的诊断标准；(2)所有入选患者均无严重活动性出血及严重肝肾功能障碍；(3)均无肾移植病史；(4)排除癌症患者；(5)所有患者及其家属均签署知情同意书，同意参加本次研究。

1.3方法

1.3.1治疗方法对照组采用标准规范化抗脓毒症治疗，包括(1)积极治疗原发疾病，及时进行液体复苏；(2)常规应用血必净及乌司他丁等免疫调节药物；(3)根据患者的药敏结果，早期使用敏感抗菌药物；(4)注意糖皮质激素的应用和强化胰岛素治疗；(5)保护其他脏器及给予足够的营养支持；(6)慎用糖肽类等肾毒性药物。CRRT组在对照组的基础上加用CRRT，具体包括：(1)采用Baxter公司生产的M25型血滤机通过颈内静脉或股静脉置入双腔透析管对患者行CRRT，治疗模式为连续性静脉-静脉血液滤过模式；(2)治疗时间：12 h/d，3 d为一个周期，血流量：150～200 mL/min，置换液流速：40 mL/(kg·h)；(3)根据患者的个体情况合理应用抗凝剂。

1.3.2测定方法选用酶联免疫吸附试验对患者的尿ALR、尿NHE3及血IL-18表达水平进行测定，所有试验操作严格按照上海纪宁有限公司的ELASA试剂盒操作说明进行。

1.4评价指标留取所有患者入院及治疗3 d后的血液和尿液各2 mL，将血液、尿液进行离心，并分别收集离心后的血清和尿液，将二者置-80 ℃冰箱保存待检。(1)患者治疗前后的尿ALR、尿NHE3及血IL-18表达水平；(2)预后指标：ICU住院时间、患者治疗后的尿量恢复时间及心血管事件发生率(根据心血管病临床诊断标准评定心血管事件)；(3)脓毒症指标：白细胞计数、降钙素原及尿素氮；(4)病死率：治疗后3个月随访患者死亡情况，病死率=(死亡例数/总例数)×100%。

1.5统计学处理选用SPSS20.0统计学处理软件对研究涉及的数据进行分析。计数资料的组间比较采用χ2检验，计量资料的组间比较采用t检验，单、多因素分析采用logistic回归分析。P<005为差异有统计学意义。

2 结果

2.1尿ALR、尿NHE3及血IL-18表达水平变化治疗前，两组患者尿ALR、尿NHE3及血IL-18水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；患者接受治疗3 d后，对照组和CRRT组患者的尿ALR、尿NHE3及血IL-18水平显著低于治疗前，差异有统计学意义(P<005)；治疗后，CRRT组患者上述3项指标的水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<001)。见表1。

2.2脓毒症指标变化治疗前，两组患者的白细胞计数、中性粒比例及降钙素原比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗3 d后，对照组的白细胞计数、中性粒细胞比例及降钙素原较治疗前显著上升(P<005)，而CRRT组的上述指标较治疗前明显下降(P<0.05)；治疗后，对照组上述各项指标均高于CRRT组(P<0.05)，见表2。

表1 两组患者治疗前后的尿ALR、尿NHE3及血IL-18表达水平比较

注：与同组治疗前比较，*P<005

表2 两组患者治疗前后的脓毒症指标结果比较

注：*与同组治疗前比较，P<005

2.3预后治疗后，对照组的心血管事件发生率(41.7%)明显高于CRRT组(19.4%)，差异有统计学意义(χ2=4.189，P=.041)，且对照组的尿量恢复时间及ICU住院时间均明显少于CRRT组，差异有统计学意义(P<001)，见表3。

表3 两组患者治疗后尿量恢复时间、心血管事件发生率及ICU住院时间的比较

2.4病死率治疗后，对照组的病死率为58.9%(21/36)，显著高于CRRT组20.3%(7/36)，差异有统计学意义(χ2=11.455，P=0.001)。

2.5ALR、NHE3及IL-18与预后相关性分析通过logistic单变量回归分析发现：CRRT治疗后，尿ALR、NHE3及血IL-18水平对预后均具有较高的预测价值(P<005)，IL-18为患者术后心血管事件发生的独立危险因素(OR=3.545，95%CI=2.134～6.342，P=0.011)；多因素logistic回归分析显示：ALR(OR=1.028，95%CI=1.046～1.131，P=0.035)、NHE3(OR=1.045，95%CI=1.032～1.142，P=0.023)及IL-18(OR=1.253，95%CI=1.341～2.127，P=0.036)为患者预后的独立预测指标。

3 讨论

脓毒症是感染合并有全身炎症反应的综合征，以原发感染病灶、全身炎症反应以及器官灌注不足为主要临床体征，病情凶险，病死率极高。脓毒症初期会引起全身刺激中性粒细胞释放溶酶体酶、白细胞介素-1、白细胞介素-6、白细胞介素-8等炎性介质的爆发性分泌[7]，而随着病情的进展会引起患者体内淋巴细胞大量凋亡和免疫功能紊乱，增加机体易感性[8]，最后会造成多器官功能损害，而肾脏是该病最常见的受累器官。郭东晨等[9]研究表明，超过一半的急性肾损伤患者的诱因为脓毒症，而脓毒症急性肾损伤患者的病死率明显高于一般的脓毒症患者。目前脓毒症急性肾损伤的发病机制尚未明确，主要考虑可能与白细胞介素、肿瘤坏死因子等瀑布式炎症反应、肾脏缺血-再灌注损伤、活性氧诱导学说、肾小管毛细血管微循环障碍及一氧化氮学说等机制有关[10]。因此，在常规的抗脓毒症治疗基础上加用免疫调节治疗是促进患者脏器功能和免疫功能恢复，改善病情，维持机体内环境稳定的重要措施。目前，随着医疗技术的发展，CRRT由于能有效清除体内的炎症因子，改善体内酸碱及电解质失衡，同时还具有血流动力学稳定的优点，被广泛应用于脓毒症急性肾损伤的临床治疗。其主要作用机制可能与该方法通过吸附并清除体内的毒素及炎症因子来达到减轻免疫抑制及免疫麻痹，阻断炎症级联反应的目的有关。但CRRT具体的作用机制尚未完全明确，其疗效仍存在一定争议[11]。

ALR作为一种在肾组织中有较高表达的细胞因子，既能促进肾小管上皮细胞的增殖又能抑制其凋亡、炎症介质的表达和炎症细胞的浸润，当患者出现急性肾损伤时，其水平在损伤和再生的肾小管上皮细胞中大量增加，被认为可作为诊断急性肾损伤的新型标志物[12]。NHE3是一种对细胞内pH调节起重要作用的跨膜糖蛋白，参与肾小管上皮细胞的增殖与修复，FANI等[13]研究表明，肾损伤患者的NHE3表达水平随着其血肌酐水平的升高而增加，其表达较血肌酐表达更早，对于急性肾损伤患者的病情有预测价值。IL-18作为一种作用强大的炎症因子，在脓毒症急性肾损伤患者中有着较高的表达，是目前临床常用的脓毒症急性肾损伤诊断标志物[14-15]。本研究表明，标准抗脓毒症基础上的CRRT治疗能显著降低脓毒症急性肾损伤患者的尿ALR、NHE3及血IL-18水平(P<001)。对照组的尿量恢复时间、ICU住院时间、心血管事件发生率及病死率均明显低于标准抗脓毒症治疗，并且相关性分析结果表明，IL-18为患者术后心血管事件发生的独立危险因素，ALR、NHE3及IL-18为患者预后的独立预测指标。提示CRRT治疗可有效减少不良心血管事件的发生风险，更有利于患者的康复，并且可通过尿ALR、NHE3及血IL-18水平预测患者术后康复情况。这可能是由于CRRT不是通过直接过滤清除血浆中的ALR、NHE3及IL-18，而是通过早期改善肾小管功能，促进其快速恢复以抑制急性肾损伤的进程，从而促进患者自身肾功能的恢复，使得上述指标的表达出现下降，而上述指标的下降能反过来促进损伤肾小管上皮细胞的修复[16-18]。包新月[19]通过对84例脓毒症急性肾损伤患者进行CRRT治疗，发现其能有效降低患者的炎症因子表达，增强免疫功能，改善病情，而FISHER 等[20]的研究也表明，对脓毒症急性肾损伤患者进行CRRT治疗，能有效降低肾损伤分子-1及中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白等肾损伤标志物的表达，改善肾脏功能。此外，本研究还表明，经治疗后CRRT组的白细胞计数、中性粒细胞比例及降钙素原较治疗前明显下降(P<005)，而对照组较治疗前变化不明显，反有升高(P<005)，且CRRT的病死率更低(P<005)，这与其他报道文献基本一致，说明CRRT能有效延缓脓毒症急性肾损伤的进程，更好地控制感染，减少死亡风险。