倪志强　王永恒

〔摘要〕 目的 研究直肠癌术后脾胃气虚证患者行FOLFOX-7化疗期间联合加味四君子汤治疗对化疗增效和毒副反应的影响。方法 将70例直肠癌脾胃气虚证患者随机分为观察组和对照组，每组各35例，两组均接受全直肠系膜切除术（total mesorectal excision， TME），术后观察组行FOLFOX-7化疗联合加味四君子汤治疗，对照组单纯行FOLFOX-7化疗。比较两组临床疗效和免疫功能指标，记录毒副反应发生情况，采用酶联免疫吸附法检测血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）、酸性成纤维细胞生长因子（acidity fibroblast growth factor， aFGF）及碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor， bFGF）肿瘤生物学指标。结果 治疗后观察组腹胀、神疲、纳呆、便溏及中医证候总分均显著低于对照组（P<0.05）;观察组和对照组肿瘤控制率分别为97.14%和88.57%，差异无统计学意义（P>0.05）;观察组治疗后CD3+、CD4+及CD3+/CD4+显著高于治疗前和对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;观察组治疗后VEGF、aFGF及bFGF水平显著低于治疗前和对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;观察组胃肠道反应、白细胞降低及中性粒细胞降低毒副反应的严重程度较对照组显著减轻，差异有统计学意义（P<0.05）。结论 FOLFOX-7化疗期间联合加味四君子汤用于直肠癌脾胃气虚证TME术后治疗，能显著减轻毒副反应，提高治疗效果，这可能与加味四君子汤改善机体免疫功能有关。

〔关键词〕 直肠癌;四君子汤;FOLFOX-7化疗;化疗增效;毒副反应

〔中图分类号〕R273       〔文獻标志码〕B       〔文章编号〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2019.04.021

Clinical Study on Jiawei Sijunzi Decoction on Synergism and Attenuation of Chemotherapy for Patients with Spleen and Stomach Qi Deficiency Syndrome after Rectal Cancer Operation

NI Zhiqiang， WANG Yongheng*

（The First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410007， China）

〔Abstract〕 Objective To study the effects of FOLFOX-7 chemotherapy combined application of Jiawei Sijunzi Decoction on chemotherapy synergy and toxic side effects in patients with spleen-stomach Qi deficiency syndrome after rectal cancer operation. Methods A total of 70 patients with rectal cancer with spleen and stomach Qi deficiency were randomly divided into the observation group and the control group， with 35 cases in each group. Both groups underwent total mesorectal excision （TME）. After operation， the observation group performed FOLFOX-7 chemotherapy combined with Jiawei Sijunzi Decoction， and the control group was treated with FOLFOX-7 chemotherapy alone. The clinical efficacy and immune function indexes of the 2 groups were compared， and the occurrence of toxic and side effects was recorded. The vascular endothelial growth factor （VEGF）， acidity fibroblast growth factor （aFGF） and basic fibroblast growth factor （bFGF） tumor biological indicators were detected by enzyme-linked immunosorbent assay. Results After treatment， the abdominal distension， mental fatigue， anorexia， loose stool and TCM syndrome scores of the observation group were significantly lower than the control group （P<0.05）. The tumor control rates of the observation group and the control group were 97.14% and 88.57%， respectively. There was no statistical significance （P>0.05）. The CD3+， CD4+ and CD3+/CD4+ levels in the observation group were significantly higher than those before treatment and the control group （P<0.05）. After treatment， the VEGF， aFGF and bFGF of the observation group was significantly lower than that before treatment and the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The severity of gastrointestinal reactions， leukopenia and central neutropenia decreased significantly in the observation group compared with the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion FOLFOX-7 combined with Jiawei Sijunzi Decoction for the treatment of rectal cancer with spleen and stomach Qi deficiency syndrome after TME can significantly reduce the toxic side effects and improve the therapeutic effect， which may be related to the improvement of immune function by Jiawei Sijunzi Decoction.

〔Keywords〕 rectal cancer; Sijunzi Decoction; FOLFOX-7 chemotherapy; chemotherapy synergy; toxic side effects

直肠癌是消化道常见的恶性肿瘤，直肠癌的发病率逐年递增，目前有效的治疗方法主要依靠手术和化疗、放疗、中医药等治疗。近年来有研究表明，全直腸系膜切除术（total mesorectal excision， TME）在延长患者生存期方面获得显著效果[1-2]。但直肠癌毗邻输尿管、阴道、子宫等重要脏器，尤其是低位直肠癌患者，解剖关系复杂，常造成术中肿瘤病灶难以被彻底切除或淋巴结清扫不彻底，近年来有报道显示直肠癌TME术后具有较高的局部复发率[3-4]。因而目前临床多在术后进行辅助化疗，以控制肿瘤进展，改善临床症状。FOLFOX-7属FOLFOX系列，是直肠癌的一线化疗方案，但肿瘤进展控制效果仍不满意，且毒副反应影响患者的生活质量[5]。近年来有学者提出术后中医药辅助化疗有助于提高肿瘤控制率，改善患者生活质量[6]，但TME术后中医治疗尚缺乏规范性指南。本院自2015年开展中医药对比研究，在TME术后脾胃气虚证的患者化疗的同时进行加味四君子汤干预，探讨加味四君子汤对术后化疗效果的影响。现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1  一般资料

纳入2016年3月至2018年3月本院70例直肠癌脾胃气虚证患者作为研究对象，采用随机数字表法将患者分为两组，每组各35例。观察组男22例，女13例;年龄（45.62±12.79）岁;BMI（20.14±3.38）kg/m2;分期：（1）T1N1M0 19例，（2）T2N1M0 9例，（3）T3N1M0 7例，（4）T2N2M0 0例;分化程度：高分化10例，中分化13例，低分化12例;肿瘤下缘距肛缘距离（6.24±1.87）cm;切除标本直径（3.91±0.76）cm。对照组男20例，女15例;年龄（43.09±11.06）岁;BMI（21.32±2.95）kg/m2;分期：（1）T1N1M0 13例，（2）T2N1M0 7例，（3）T3N1M0 12例，（4）T2N2M0 3例;分化程度：高分化14例，中分化11例，低分化10例;肿瘤下缘距肛缘距离（6.41±2.02）cm;切除标本直径（4.15±0.83）cm。两组患者性别、年龄、BMI、肿瘤位置、分期、分化程度及手术肿瘤标本直径差异均无统计学意义（P>0.05）。此次研究经本院伦理委员会批准，且患者均签署知情同意书。

1.2  纳入标准

（1）均经TME手术病理证实为T1-3N1-2M0患者，无化疗禁忌症，且患者自愿同意化疗。（2）患者年龄35～65岁，性别不限。（3）术后预计生存期>3个月。（4）均符合《中药新药临床研究指导原则》[7]有关直肠癌脾胃气虚证标准，主症：①脘腹痞满隐痛，劳累后加重或饥饿时疼痛;②疲乏无力;③大便溏泻;④纳呆。次症：①面色无华;②四肢倦怠;③头晕乏力;舌质淡白，苔薄白或白腻，脉细或沉细。凡具有2项主症加1项次症或1项主症加2项次症，舌脉项基本符合即可确认为该证型。

1.3  排除标准

（1）白血病总数低于4.0×109/L或血小板计数低于80×109/L者;（2）肝肾功能严重不全者;（2）合并有炎症性肠病或其他原发性恶性肿瘤者、有消化道穿孔倾向者;（3）对试验药物过敏者;（4）有心、肝、肾功能严重疾病或功能障碍者、精神病或重度焦虑抑郁症患者;（5）依从性不好或因身体状况中途退出者;（6）有严重感染的患者。

1.4  治疗方法

1.4.1  对照组  化疗方案：在术后4周内开始化疗，先静脉滴注奥沙利铂（第1天）（国药准字H20143263，正大天晴药业集团股份有限公司提供）100 mg/m2，3 h内滴完;再静脉滴注亚叶酸钙（第1～5天）（国药准字H20020609，辉瑞苏州制药有限公司提供）400 mg/m2，2 h内滴完;再静滴5-氟尿嘧啶（第1～5天）（国药准字H21023380，沈阳药大雷允上药业有限责任公司提供）4～6 h，2 400 mg/m2。每3周为1个周期，共治疗4个周期。

1.4.2  观察组  化疗开始同时给予加味四君子汤干预，干预周期化疗方案同对照组，加味四君子汤组方：人参18 g，白术18 g，茯苓18 g，甘草12 g，陈皮10 g，半夏10 g，黄芪10 g;对于有形寒肢冷、腰膝酸软明显者可加用吴茱萸10 g，附子8 g，有五心烦热、头晕目眩者可加用黄柏10 g，知母8 g，食欲不振、胃脘痞闷者加用山楂8 g，麦芽8 g。服用方法：每日1剂，水煎450 mL，分早、中、晚3次服用，每次150 mL，中药均由本院煎药房煎制。

1.5  观察指标

（1）记录肿瘤进展情况，以局部复发和远处转移为肿瘤进展，计算肿瘤控制率=（总例数-肿瘤进展例数）/总例数×100%。（2）根据中医症候积分标准[8]在治疗结束后次日评估临床疗效，对脾胃气虚证腹胀、便溏、神疲、纳呆4个主要证候按Likert 0～3分进行评分，比较两组临床疗效。（3）分别在治疗前（术后当天）和治疗后（治疗结束后次日）取肘静脉血3～5 mL，采用流式细胞仪（贝克曼库尔特商贸有限公司）及配套试剂盒（批号：0498-2010）检测CD3+、CD4+及CD8+水平，并计算CD3+/CD4+水平。（4）取肘静脉血3～5 mL，采用酶联免疫吸附法检测血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、酸性成纤维细胞生长因子（acidity fibroblast growth factor， aFGF）及碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor， bFGF）肿瘤生物学指标。试剂盒批号依次为京械注准20152400398（北京健平九星生物科技医药有限公司）、Ml-Elisa-0117（上海酶联生物科技有限公司）、JK-a-2167（上海晶抗生物工程有限公司）。（5）记录治疗期间不良反应发生情况，不良反应分级按WHO化疗药物毒性反应分度标准执行[9]。见表1。对于Ⅰ度不良反应嘱患者调整饮食，补充营养，密切关注病情，对于Ⅱ度及Ⅲ度不良反应患者给予对症处理，对于Ⅳ度不良反应予中断治疗。

1.6  统计学方法

选用SPSS 19.0统计学软件对数据进行处理，计量资料以“x±s”表示，行t检验，计数资料以百分率（%）表示，行连续性校正χ2检验，等级资料采用秩和检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1  两组患者肿瘤控制率比较

观察组患者肿瘤局部复发1例，肿瘤控制率为97.14%（34/35），对照组患者肿瘤局部复发3例，远处转移1例，肿瘤控制率为88.57%（31/35）。观察组肿瘤控制率高于对照组，但差异无统计学意义（χ2=0.862，P=0.353）。

2.2  两组患者治疗前后中医证候积分比较

治疗前，两组患者中医证候积分比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后观察组腹胀、神疲、纳呆、便溏及中医证候总分均显著低于对照组和治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3  两组患者治疗前后免疫功能比较

治疗前，两组患者免疫功能比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后观察组CD3+、CD4+及CD3+/CD4+显著高于治疗前和对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4  两组患者治疗前后肿瘤生物学指标比较

治疗前，两组患者患者肿瘤生物学指标比较差异无统计学意义（P>0.05）。两组治疗后VEGF、aFGF及bFGF水平较治疗前显著降低，差异有统计学意义（P<0.05），观察组治疗后VEGF、aFGF及bFGF水平显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.5  两组患者毒副反应比较

观察组化疗期间胃肠道反应、白细胞降低及中性粒细胞降低等毒副反应的严重程度较对照组显著减轻，差异有统计学意义（P<0.05）。实验中未发生因严重不良反应中断治疗的病例。见表5。

3 讨论

直肠癌化疗能显著提高TME术后肿瘤局部控制率，延长患者无进展生存时间，其应用价值已得到临床公认[10-11]，FOLFOX-7是在FOLFOX-6基础上改良而成，与既往FOLFOX化疗系列方案相比，FOLFOX-7化疗效果肯定，且剂量更为合理，临床多中心研究证实FOLFOX-7化疗能显著降低临床分期和术后肿瘤局部复发率[12]。但FOLFOX-7化疗引起的毒副反应仍可能影响患者生活质量，甚至掩盖手术效果。近年来中医药因其毒副作用少的特点，在抗肿瘤的治疗中受到临床医师青睐。

中醫学无直肠癌病名，根据其临床症状属“肠僻”“脏毒”范畴，直肠癌患者因受湿热邪气侵袭，造成正气不足、中焦受损，毒邪长期滞留肠道，损伤脉络，最终形成肠僻。直肠癌根治术造成的创伤进一步损伤机体功能，脾胃运化失调，形成脾胃气虚证候。四君子汤出自《太平惠民和剂局方》，既往多项资料证实四君子汤具有抗胃肠黏膜损伤、增强肠道免疫功能及调节神经内分泌功能作用，已被广泛用于消化性溃疡的康复治疗[13-14]。本研究在四君子汤基础上加味，其中以人参、黄芪为君，益气健脾，配以陈皮、白术、茯苓健脾渗湿，改善胃肠功能;半夏降逆止呕，消痞散结，甘草益气和中，调和诸药。辨证论治是中医治疗的原则，直肠癌根治术后患者因体质和伴随症状不同，有偏阴虚或偏阳虚之别，本研究根据不同症状，加味用药。对于有形寒肢冷、腰膝酸软等肾阳虚表现者加用吴茱萸、附子等，对于有五心烦热等阴虚内热表现者加用知母、黄柏，对于有食欲不振、胃脘痞闷等脾胃虚热表现者加用山楂、麦芽。研究结果显示治疗后观察组腹胀、神疲、纳呆、便溏等症状积分均显著低于对照组，提示加味四君子汤用于直肠癌术后患者能显著改善临床症状，提高术后生活质量。

VEGF是机体重要的促血管生成因子，FGF则具有促进内皮细胞增殖作用，既往研究证实VEGF和FGF能直接反映肿瘤生物学行为，体现肿瘤侵袭性和增殖水平[15]。本研究显示观察组治疗后VEGF、aFGF及bFGF显著低于对照组，说明加味四君子汤有助于控制肿瘤增殖速度，降低局部复发风险。本研究还显示观察组CD3+、CD4+及CD3+/CD4+较对照组和治疗前显著提高，说明加味四君子汤用于直肠癌术后能显著改善机体免疫功能，这可能是加味四君子汤增效的机制之一。李传刚等[16]研究显示四君子汤可通过增加Fas和Fasl受体表达，诱导肿瘤细胞凋亡，动物试验还显示人参可通过改善机体免疫功能，激活免疫细胞对肿瘤细胞的特异性杀伤作用[17]，发挥抗肿瘤效果。本研究结果也表明患者肿瘤控制率和临床症状改善效果均优于对照组，但两组肿瘤控制率差异无统计学意义，可能与样本量小和观察时间较短有关，其肿瘤控制效果有待今后进一步扩大样本量，延长随访时间观察等研究。

另外，本研究还显示观察组毒副反应严重程度较对照组显著减轻，这可能与加味四君子汤益气健脾，调节机体脏腑功能，促进气血运行，增强机体免疫功能有关。金赟等[18]研究还发现四君子汤能加快口腔黏膜细胞的凋亡，发挥保护胃肠功能的屏障保护作用，改善直肠癌患者术后生活质量。Meta分析也显示四君子汤联合化疗用于结直肠癌患者能显著改善毒副反应，促进机体功能的恢复[19]，与本文报道一致。

综上所述，FOLFOX-7联合加味四君子汤用于直肠癌TME术后治疗，能显著改善机体免疫功能，减轻术后化疗的毒副反应，提高临床疗效，具有较高的临床应用价值。

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