张亚嘉 李钦 王堉如

摘要：目的 評价补肾调经方对多次接受体外受精-胚胎移植（In Vitro Fertilization and Embryo Transfer，IVF-ET）后卵巢反应不良患者的干预作用。方法 将60例卵巢低反应证属肾阴虚患者随机分为治疗组（补肾调经方），对照组（瓯佳侬），以1个月经周期为1疗程，连续服用3个疗程。比较2组患者的中医证候积分，临床疗效，卵泡刺激素（Follicule-Stimulating Hormone，FSH）、雌二醇（Estradiol，E2）、黄体生成素（Luteinizing hormone，LH）值及基础窦卵泡数目变化情况。结果 （1）中医临床证候疗效：治疗组中医证候积分与对照组相比均明显降低，差异有统计学意义（P<0.01），中医证候（肾阴虚证）治疗总有效率与对照组相比明显升高，差异有统计学意义（P<0.01）。（2）基础性激素水平：与治疗前相比，治疗组能明显降低升高的FSH值（P<0.01）;对E2有双向调节作用，能降低过高的E2，升高过低的E2（P<0.01）;LH水平治疗前后差异无统计学意义（P>0.05）。对照组能明显降低升高的FSH（P<0.01）及LH（P<0.01）;而 E2在治疗前后无显著变化（P>0.05）。与对照组相比，治疗组对降低升高的FSH的效果比对照组更显著，差异有统计学意义（P<0.01）。（3）基础窦卵泡数目：2组均能增加基础窦卵泡偏少的数目，差异无统计学意义（P>0.05）。结论 补肾调经方可有效减轻卵巢低反应证属肾阴虚患者中医相关证候，降低过高的FSH水平，对E2具有双向调节作用，对基础窦卵泡的数目偏少的患者可有效增加其窦卵泡数目，值得临床推广与应用。

关键词：体外受精-胚胎移植;卵巢反应不良;补肾调经方;临床疗效

中图分类号：R285.6   文献标志码：A   文章编号：1007-2349（2019）07-0016-06

【Abstract】Objective： To evaluate the intervention effect of Bushen Tiaojing Prescription on patients with ovarian dysfunction after multiple in vitro fertilization-embryo transfer （IVF-ET）. Methods： 60 ovarian dysfunction patients with kidney yin deficiency were randomly divided into a treatment group （Bianshen Tiaojing） and a control group （Oujianong）， and given these medicine one menstrual circle for a course of treatment for 3 courses continuously. The TCM syndrome scores， clinical effect， follicule-stimulating hormone （FSH）， estradiol （E2）， luteinizing hormone （LH） value and changes in the number of basal sinus follicles happening of the two groups were compared. Results： （1） Clinical syndrome effect of TCM： The TCM syndrome scores of the treatment group were significantly lower than those of the control group， and the difference was statistically significant （P<0.01）， and the total effective rate of TCM syndrome （kidney yin deficiency） treatment was higher when compared with that of the control group， and the difference was statistically significant （P<0.01）. （2） Basic hormone levels： Compared with the prior treatment， the elevated FSH value in the treatment group significantly reduced （P<0.01）. It had a two-way regulation effect on E2， which can reduce the excessively high E2 and increase the excessively low E2 （P<0.01）. There was no significant difference in LH level before and after treatment （P>0.05）. The elevated FSH （P<0.01） and LH （P<0.01） in the control group significantly decreased while E2 did not change significantly before and after treatment （P>0.05）. Compared with the control group， the effect of the treatment group on the reduction of the elevated FSH was more significant than that of the control group， and the difference was statistically significant （P<0.01）. （3） Number of basal sinus follicles： Both groups could increase the number of underlying antral follicles， and the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion： Bushen Tiaojing Prescription can effectively alleviate TCM-related syndromes in patients with kidney yin deficiency， and reduce excessive FSH levels， and has a two-way regulation of E2， which can effectively increase number of underlying sinus follicles of the patients with less basic antral follicles and is worthy of clinical promotion and application.

【Key words】Keywords： in vitro fertilization-embryo transfer ovarian dysfunction， Bushen Tiaojing prescription， clinical effect

目前，针对行IVF-ET出现卵巢低反应（poor ovarian response，POR）的患者，辅助生殖中心尝试采用短效口服避孕药、补充生长激素、雄激素、抗氧化药物等多种方法进行预处理，以期提高卵巢对于促排卵药物的敏感性，增加获卵数，但临床疗效仍不明显[1-3]。

补肾调经方是云南省中医医院苗晓玲教授的经验方，具有滋补肝肾、养血调经的功效，临床常用于不孕症、月经不调的治疗，近几年也用于治疗卵巢早衰、卵巢储备功能下降等，临床效果显著。本文从中医辨证论治入手，评价补肾调经方对多次接受IVF-ET术后出现卵巢低反应证属肾阴患者的干预作用，初步探索中药预处理对于患者卵巢功能的影响，为改善卵巢反应不良提供治疗的新思路。

1 资料与方法

1.1 诊断标准

1.1.1 西医诊断标准 参照2011年欧洲人类胚胎与生殖学会（European Society of Human Reproduction and Embryology，ESHRE）推出的卵巢反应不良（poor ovarian response，POR）诊断标准，又称为博洛尼亚标准：高龄（≥40岁）或存在卵巢反应不良的其它危险因素;前次IVF周期POR，常规方案获卵数≤3个;卵巢储备下降（AFC<5～7个或AMH<0.5～1.1 g/L）;至少满足以上3条中的2条即可诊断为POR。对于不存在卵巢反应不良高危因素、年龄<40岁的患者，如果2次常规超促排卵后获卵数都≤3 个，可诊断为POR。

1.1.2 中医诊断标准 参照《中药新药临床研究指导原则》2002版肾阴虚证的诊断标准：主症：腰膝酸软，五心烦热;次症：头晕耳鸣，或耳聋，潮热盗汗，失眠健忘，经少，甚或经闭，阴道干涩，脱发;舌脉：舌质红，少津，少苔或无苔，脉细数。

1.1.3 中医证候积分评分标准 参照《中药新药临床研究指导原则》2002版肾阴虚证症状分级量化表、《中医妇科学》2007年第二版不孕症中肾阴虚证的诊断标准及kupperman评分标准拟定，见表1。

1.1.4 中医证候疗效评价标准 参照《中药新药临床研究指导原则》2002版疗效评价标准制定，采用治疗前后症状积分的差值与治疗前症状积分的百分比判定：

计算公式（尼莫地群法）：疗效指数（N）=（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分×100%。

治愈：治疗后各症状消失，N>95%;显效：治疗后各症状明显减轻，95%>N≥70%;有效：治疗后各症状有所减轻，70%>N≥30%;无效：治疗后各症状无改善或有所加重，N<30%。

1.2 病例纳入标准 （1）年龄25～42岁的患者;（2）符合西医POR诊断标准与中醫肾虚证诊断标准;（3）上一IVF-RT周期失败后至今未曾服用激素类药物治疗，或曾服药，现但已停药1个月以上;（4）同意参加并配合治疗观察的患者。

1.3 排除病例标准 （1）合并有生殖器官先天畸形或缺损者;（2）合并有肝、肾功能，心脑血管和造血系统等严重原发性疾病者;（3）严重的内分泌疾病，慢性消耗性疾病;（4）合并有精神病患者;

1.4 病例脱落及剔除标准 （1）未配合治疗及临床观察中自行退出者;（2）发生严重不良事件，不宜再进行试验者;（3）资料不全、中途失访者;（4）未按规定用药，无法判断疗效，或资料不全等影响疗效判断者。

1.5 伦理学审查 本研究提交云南省中医医院伦理委员会审查通过，每例患者入组时即详细告知研究内容，自愿参加本试验并签署知情同意书。

1.6 一般资料 本课题观察的60例病例来源于2014年12月—2016年3月就诊于云南省第一人民医院生殖医学科及云南省中医医院妇科门诊因卵巢反应不良行IVF-ET失败的患者。根据诊断标准，将符合纳入标准选入的60例病例按1：1比例随机分为2组，治疗组（补肾调经方组）与对照组（瓯佳侬组）各30例，并填写临床症状评分表。治疗组平均年龄（35.4±4.9）岁，平均病程（3.47±2.15）a，既往试管周期数（2.10±1.09）次，原发性不孕10例，继发性不孕20例，中医证候积分（19.40±3.73）分，妇科盆腔手术史16例，既往妇科疾病：子宫内膜异位症12例，慢性盆腔炎10例，盆腔结核3例，输卵管妊娠8例，妇科盆腔手术史：输卵管结扎或切除术6例，卵巢囊肿剥除术7例，其他盆腔手术3例，妇科盆腔手术史输卵管结扎或切除术6例，卵巢囊肿剥除术7例，其他盆腔手术3例;对照组平均年龄（35.2±3.90）岁，平均病程（3.37±2.37）a，既往试管周期数（2.23±0.94）次，原发性不孕11例，继发性不孕19例，中医证候积分（19.20±3.88）分，妇科盆腔手术史15例，既往妇科疾病：子宫内膜异位症13例，慢性盆腔炎11例，盆腔结核2例，输卵管妊娠6例，妇科盆腔手术史：输卵管结扎或切除术5例，卵巢囊肿剥除术6例，其他盆腔手术4例;2组患者年龄、性别差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.7 治疗方法

1.7.1 治疗组 对行IVF-ET超促排卵过程中出现卵巢反应不良，因此取消周期，符合本课题病例纳入标准的患者，在接受治疗前一月经周期第2-3天测定基础性激素水平及窦卵泡数目，在月经干净后开始治疗。方药：补肾调经方组成：熟地黄20 g，当归15 g，白芍15 g，制何首乌15 g，女贞子15 g，枸杞子15 g，山茱萸15 g，山药15 g，菟丝子15 g，川续断15 g，茯苓15 g，甘草5 g。药物煎煮法：每剂加水600 mL，浸泡15～20 min，煮沸15 min，共煎煮2次，取药液约400 mL，分为四份，每份100 mL，每日2次，饭后温服，1剂服2 d。服药方法：于月经干净后即开始服药，连服4剂，每剂服2天，每天2次（早晚各1次，饭后温服），以1个月经周期连续服药8天为1疗程，连续服用3个疗程。

1.7.2 对照组 符合本课题病例纳入标准的患者，在接受治疗前一月经周期第2-3天测定基础性激素水平及窦卵泡数目，口服瓯佳侬（野山药复合营养软胶囊，产地：中国香港，规格：650 mg/粒×60粒/瓶），每次1粒（含DHEA25 mg），每天2次。以1个月经周期为1疗程，连续服用3个疗程。

1.8 观察指标 （1）观察并记录治疗前后月经第2～3 d血清FSH、LH及E2值。（2）观察并记录治疗前后月经第2～3 d卵巢内直径在2～9 mm的窦卵泡数目。（3）观察并记录治疗前后肾阴虚证的证候积分，并根据积分情况，评价中医证候疗效。

1.9 统计学方法 所有数据均输入计算机，采用SPSS17.0统计软件处理，治疗前后临床客观观察数据采用配对样本t检验，治疗后的组间比较，符合正态分布，满足方差齐性的用独立样本t检验;呈偏态分布，方差不齐的用F检验。计量资料用表示，计数资料采用χ2检验，等级资料采用Wilcoxon秩和检验，矫正标准为0.05。

2 结果

2.1 2组治疗前后中医证候积分比较 治疗组中医证候积分均低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.01），对照组中医证候积分与治疗前相比差异无统计学意义（P>0.05）;治疗组中医证候积分与对照组相比均明显降低，差异有统计学意义（P<0.01）。（见表2）

2.2 2组临床疗效比较 治疗后，治疗组中医证候（肾阴虚证）总有效率与对照组相比明显升高，差异有统计学意义（P=0.000<0.01，r=-5.673）。（见表3）

2.3 2组治疗前后FSH值比较 高区：治疗组、对照组FSH值较治疗前均显著降低，差异有统计学意义（P<0.01），治疗组FSH值与对照组相比均明显降低，差异有统计学意义（P<0.01）。正常：治疗组、对照组FSH值较治疗前差异无统计学意义（P>0.05），治疗组FSH值与对照组相比差异无统计学意义（P>0.05）。（见表4）

2.4 2组治疗前后E2值比较 高区：治疗组E2值与治疗前相比显著降低，差异有统计学意义（P<0.01），对照组E2值与治疗前相比差异无统计学意义（P>0.05）;治疗组E2值与对照组相比明显降低，差异有统计学意义（P<0.01）。正常区：治疗组、对照组E2值与治疗前相比，差异无统计学意义（P>0.05），治疗组E2值与对照组相比差异无统计学意义（P>0.05）。低区：治疗组E2值与治疗前相比显著升高，差异有统计学意义（P<0.01），对照组E2值与治疗前相比差异无统计学意义（P>0.05）;治疗组E2值与对照组相比明显升高，差异有统计学意义（P<0.01）。（见表5）

2.8 LH值 高区：治疗组与LH值与治疗前相比差异无统计学意义（P>0.05），对照组LH值较治疗前显著降低，差异有统计学意义（P<0.01）;治疗组LH值与对照组相比明显升高，差异有统计学意义（P<0.01）。正常区：治疗组、对照组LH值与治疗前相比差异无统计学意义（P>0.05），治疗组LH值与对照组相比差异无统计学意义（P>0.05）。（见表6）

2.9 2组治疗前后基础窦卵泡数目比较 低区：治疗组、对照组基础窦卵泡数目与治疗前相比均显著降低，差异有统计学意义（P<0.01），治疗组基础窦卵泡数目与对照组相比差异无统计学意义（P>0.05）。正常区：治疗组、对照组基础窦卵泡数目与治疗前相比差异无统计学意义（P>0.05），治疗组基础窦卵泡数目与对照组相比差异无统计学意义（P>0.05）。（见表7）

3 讨论

POR是卵巢对促性腺激素（gonadotropin，Gn）刺激反应不良的病理状态，主要表现为卵巢刺激周期发育的卵泡少、血雌激素峰值低、Gn用量多、周期取消率高、获卵数少和临床妊娠率低[4-6]。目前有报道显示，在辅助生殖促排卵过程中，随着年龄增大，卵巢低反应发生率明显增加[7，8]。对于卵巢反应不良的患者，如何在下一次超促排卵中获得一定数量及质量的卵子，改善IVF助孕治疗结局，一直是辅助生殖技术所面临的难题。

目前，针对该类患者的治疗主要从手术前预处理及调整超促排卵方案两方面入手，可在一定程度上改善卵巢反應性[9，10]，但对于绝经前期、卵巢储备功能下降的患者，即使改变治疗方案，有时也难以获得确切的疗效[11，12]。我们在临床诊疗过程中发现，多次接受IVF-ET助孕后出现卵巢反应不良的患者，临床多表现出不同程度的肾阴虚证候，如腰膝酸软、头晕耳鸣、五心烦热、烘热汗出、神疲健忘、失眠多梦、阴道干涩、经量减少、甚闭经等。其中部分患者在应用超促排卵药物后出现上述证候，而部分患者受既往所患妇科疾病的影响，在行IVF助孕前已出现相应证候，经垂体降调节及超促排卵后，上述证候加重。这类患者不仅面对无卵可取、无胚可移的尴尬处境，更背负着巨大的精神压力及经济压力，生活质量也明显下降。中医认为：“精满则子宫易于摄精，血足则子宫易于容物，皆有子之道也。”补肾调经方是在养精种玉汤的基础上化裁而来，妙在补以通之，散以开之，全方通补并用，不特补血而纯于填精，使得肾精得以充养，月经调畅，诸症自除。

研究结果表明，对接受IVF-ET助孕治疗超促排卵过程中出现卵巢反应不良的患者，在下一次进入IVF-ET周期前，进行为期至三个月经周期的中药补肾调经方治疗后中医证候积分、临床证候总积分均明显降低（P<0.01），治疗总有效率均明显优于瓯佳侬治疗组（P<0.01）。同时，中药补肾调经方较瓯佳侬能明显降低患者的FSH（P<0.01）;对E2具有双向调节作用，既能能降低过高的E2，又能升高过低的E2（P<0.01）;增加月经周期第2-3天的基础窦卵泡的数目。

综上所述，笔者认为补肾调经方作为IVF助孕出现卵巢低反应辅的助治疗的方法，可明显减轻POR患者的肾阴虚症状，并能有效改善POR患者的卵巢功能，并为后续治疗奠定基础，值得进一步研究与临床推广应用。

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（收稿日期：2019-03-25）