李斯桃 李雄 周文辉 卢浩锋 钟伟兰 郭康文 李汉财 陈丽 卓婵娟 简薇薇

【摘要】 目的：探究幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）阿莫西林耐药以及患者CYP2C19基因型檢测运用于患者个体化Hp清除方案指导对患者Hp的清除效果。方法：2015年6月-2017年6月Hp感染患者200例，随机分为对照组（传统三联疗法）与观察组（Real Time PCR法检测患者CYP2C19基因型与对阿莫西林敏感性后给予个体化用药方案），各100例，对比两组Hp根除率，统计本组病例的CYP2C19基因多态性分布情况及Hp对阿莫西林的耐药发生率。结果：观察组Hp根除率（89.00%）高于对照组（68.00%），差异有统计学意义（P<0.05）;本组病例Hp对阿莫西林的耐药率为（12.00%）;CYP2C19基因多态性包括弱代谢型（PM）、中间代谢型（IM）以及UM（快代谢型），PM的Hp根除率与IM的Hp根除率对比，差异无统计学意义（字2=0.000，P=0.978）;PM与UM基因表达类型的Hp根除率对比，PM更高（字2=4.029，P=0.04）。结论：Hp感染患者接受Hp阿莫西林耐药性与患者CYP2C19基因型检测指导有助于个体化用药，提高Hp根除效果。本组病例CYP2C19基因包括PM、IM及UM三种类型，个体化用药方案对PM的根除效果较UM更高。

【关键词】 幽门螺杆菌; 阿莫西林敏感性; CYP2C19多态性

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.12.021 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2019）12-00-02

幽门螺杆菌是导致胃黏膜相关性淋巴组织淋巴瘤、消化性溃疡及慢性胃病的主要病因，有研究认为Hp是胃癌的Ⅰ类致癌原[1]。因此根除Hp是治疗并预防Hp相关性胃炎以及消化性溃疡的关键所在，如何确保Hp的根除效果是临床密切关注的热点。本次研究对Hp的阿莫西林耐药进行检测，同时结合患者的CYP2C19给予个体化用药方案，取得理想Hp根除效果，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

经笔者所在医院伦理委员批准后，选取2015年6月-2017年6月笔者所在科室收治的Hp感染患者200例，纳入标准：患者为Hp感染者，Hp阳性，存在消化道症状;具备胃镜检查适应证指征;14C呼气试验与快速尿素酶试验均为阳性[2]。排除标准：妊娠、哺乳期妇女;意识障碍、精神障碍;对研究所涉药物禁忌或过敏;合并严重心、脑血管疾病。采用随机数字表将其分为观察组与对照组，各100例：观察组患者中男63例，女37例，年龄39～68岁，平均（43.6±2.7）岁;对照组患者中男62例，女38例，年龄37～71岁，平均（43.9±2.6）岁。两组患者一般资料对比差异无统计学意义（P>0.05）。患者知情同意入组。

1.2 方法

所有患者均接受14C呼气试验，胃镜下取胃窦部黏膜进行快速尿素酶试验，组织块冻存于-30 ℃下以备基因检测。

1.2.1 对照组 给予对照组常规三联疗法治疗，治疗方案为阿莫西林+克拉霉素+奥美拉唑，阿莫西林（珠海联邦制药股份有限公司中山分公司;国药准字H20003263）1.0 g，2次/d，

口服;克拉霉素（上海现代制药股份有限公司;国药准字H20073783）0.5 g，2次/d;奥美拉唑肠溶片（山东新时代药业有限公司;国药准字H20044871）20 mg，2次/d [3]。

1.2.2 观察组 采用Real-time PCR方法对观察组患者胃黏膜的PDPS基因位点进行检测，该基因位点由腺苷酸（A）突变为鸟苷酸（G）时，即A2143G、A2142G，提示患者对阿莫西林耐药。结合观察组患者的基因检测结果，将患者分为A、B两组，A组为阿莫西林敏感组，对组内的CYP2C19酶代谢情况进行统计，分为弱代谢型（PM）、中间代谢型（IM）及UM（快代谢型）。给予观察组患者基因指导下的个体化三联用药方案治疗：均给予克拉霉素0.5 g，2次/d，口服;阿莫西林敏感组患者加用阿莫西林1.0 g，2次/d，口服，阿莫西林耐药组患者加用盐酸左氧氟沙星胶囊（江苏亚邦爱普森药业有限公司;国药准字H20058258）

0.3 g，2次/d，口服;观察组患者CYP2C19酶中或低代谢者用奥美拉唑20 mg，2次/d，口服，CYP2C19酶高代谢者用雷贝拉唑钠肠溶胶囊（上海上药信谊药厂有限公司;国药准字H20031292） 10 mg，2次/d，口服。

7 d一个疗程，两组患者持续治疗1疗程，治疗结束后4周对患者14C呼气试验进行复查，对Hp根除效果做出评价。

1.3 观察指标

观察治疗后两组患者的Hp根除率;观察组的三种CYP2C19酶代谢情况下的Hp根除效果;本地区Hp对阿莫西林耐药发生情况，采用Hp的23SrRNA基因位点突变率进行评价。

1.4 统计学处理

数据采用SPSS19.0处理，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 Hp根除效果

观察组Hp根除率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 观察组CYP2C19各类型表达的根除效果

观察组内的CYP2C19类型表达分别PM∶IM∶UM=34∶31∶35，

PM的Hp根除率与IM的Hp根除率对比，差异无统计学意义

（字2=0.000，P=0.978）;PM与UM基因表达类型的Hp根除率对比，PM更高（字2=4.029，P=0.040），见表2。

2.3 Hp对阿莫西林的耐药发生率

观察组患者中24例患者Hp的23SrRNA基因位點发生突变，Hp对阿莫西林的耐药发生率为12.00%。

3 讨论

根除Hp是治疗并预防Hp相关性胃炎、消化性溃疡的关键因素，如何确保Hp根除方案能充分发挥根除效果，这是临床需要迫切解决的问题。既往大量研究均提示Hp的根除效果受到细菌对抗生素的敏感性、CYP2C19基因多态性及宿主依从性的影响。

Hp的PDPS基因点突变，其结合能力降低，这种突变与Hp对阿莫西林耐药型增强关系密切。质子泵抑制剂（PPI）是根除Hp的关键药物，PPI主要经特异的同工酶CYP2C19（S-美芬妥英强羟化酶）完全代谢，CYP2C19的基因类型对部分PPI在人体内的代谢速度具有决定性作用。CYP2C19基因多态性包括弱代谢型、中代谢型以及强代谢型三种，有研究表明雷贝拉唑的代谢途径包括非酶代谢途径与酶代谢途径，而兰索拉唑、奥美拉唑的代谢主要途径为CYP2C19，因此兰索拉唑、奥美拉唑等受到CYP2C19代谢途径的影响更大，而雷贝拉唑则不受此

影响[4]。

大量临床实践已经证明奥美拉唑与雷贝拉唑运用于三联用药方案中均能发挥良好的Hp根除效果，但是雷贝拉唑的疗效稳定性更高，就IM、PM型的Hp根除效果较EM型更优，且患者的个体差异更小，更具有泛用性。国外一项研究则发现含有克拉霉素与阿莫西林的三联疗法下，阿莫西林耐药者的Hp根除率更低，国内已经存在克拉霉素耐药对Hp根除治疗的影响的研究[5]，但对阿莫西林耐药对Hp根除率的影响研究则较少。

结合以往的研究可以发现，Hp对阿莫西林的耐药性正不断上升，王伯军[6]报道宁波地区初治患者的Hp对阿莫西林的耐药率为9.19%，Hp的总体耐药性为16.00%;史先芳等[7]等报道南京地区的人群Hp对阿莫西林的耐药率为7.4%;胡玢婕等[8]发现上海地区Hp对阿莫西林的耐药率为0.8%;周钢[9]发现渝西地区Hp对阿莫西林的耐药率为2.00%。受到地区差异、年龄、时间、当地医疗水平等诸多因素影响，不同地区Hp对阿莫西林的耐药率不同，研究本地Hp对阿莫西林的耐药率有助于针对性用药，提高Hp根除率[9-10]。

本次研究采用Real time PCR技术对Hp的PDPS基因位点进行检测，同时对患者的CYP2C19的基因类型进行检测，将检测结果用于指导Hp感染的临床指导，经对比分析发现，接受基因层面指导下个体化用药方案的患者Hp根除率更高，提示基因检测结果指导下的三联用药方案有助于提高Hp感染患者的Hp根除效果。

与传统药敏试验与Hp培养相比，基因型快速检测方法的安全性更高，试验成本较低，且更为简便、迅速，能为医师提供科学的指导以便选取具有针对性的治疗方案，这对提高患者的Hp根除率、减轻患者由于大量用药而导致的精神负担与经济压力具有重要的现实意义[11-12]。

综上所述，Hp感染患者接受Hp阿莫西林耐药性与患者CYP2C19基因型检测指导有助于个体化用药，提高Hp根除效果。本组病例CYP2C19基因包括PM、IM以及UM三种类型，个体化用药方案对PM的根除效果较UM更高。

参考文献

[1]卢乐声，徐智芳，白星，等.嘉兴地区学龄儿童幽门螺杆菌感染状况和危险因素及耐药性分析[J].中国妇幼保健，2018，33（2）：338-340.

[2]李梦迪，郑松柏.幽门螺杆菌耐药的流行病学研究现状[J].胃肠病学，2019（1）：47-50.

[3]张瑞辉，潘维来，赵国栋，等.广东云浮地区幽门螺旋杆菌临床分离菌株耐药状况分析及其应对策略[J].中国药事，2017，31（4）：447-452.

[4]项妍姝，王爱平.幽门螺杆菌治疗进展[J].中国医学创新，2016，13（28）：141-145.

[5]唐志凌，张巧玲，姚凡保，等.幽门螺杆菌克拉霉素耐药及患者CYP2C19基因型快速检测指导根除治疗的研究[J].现代诊断与治疗，2016，27（24）：4629-4630.

[6]王伯军.幽门螺杆菌的耐药现状及根除对策（附宁波地区近5年的Hp培养分析）[A]//第七届中国临床微生物学大会暨微生物学与免疫学论坛论文汇编[C].2016.

[7]史先芳，姜宗丹，张振玉，等.江苏省南京地区幽门螺杆菌感染及耐药性调查研究[J].临床消化病杂志，2016，28（4）：206-208.

[8]胡玢婕，赵付菊，柴子岚，等.上海地区幽门螺杆菌的检出率及耐药性分析[J].中国感染与化疗杂志，2016，16（3）：346-352.

[9]周钢.渝西地区幽门螺杆菌流行病学调查及耐药状况临床研究[J].中国药业，2018，27（16）：8-10.

[10]周雄杰，吕志刚，柳家红，等.幽门螺杆菌感染患者影响因素及耐药性分析[J].中华医院感染学杂志，2018，28（16）：2490-2493.

[11]钱斌，刘帅，曲正，等.含阿莫西林的两联方案补救治疗幽门螺杆菌感染临床研究[J].中国临床研究，2016，29（4）：494-497.

[12]刘倩，张学智.幽门螺杆菌感染治疗策略探讨[J].医学争鸣，2017，8（4）：58-61，65.

（收稿日期：2019-03-05）