邵子玮 曹维嘉 刘正

[摘要]自20世纪60年代以来，临床营养支持迅速发展，用于肠外营养的各种脂肪乳剂相继被应用于临床。与豆油为基础的传统脂肪乳相比，富含单不饱和脂肪酸和多种酚类化合物的橄榄油脂肪乳耐受性良好，能够为各种需要肠外营养的患者群体提供更为有效的支持。目前的研究表明，橄榄油脂肪乳可以保护机体免疫、肝胆和内皮细胞功能，并可以降低脂质过氧化，降低重症患者的感染率。既往将橄榄油脂肪乳的诸多益处归因于高含量的单不饱和脂肪酸，然而目前的研究表明橄榄油的酚类成分同样起到重要作用。本文就橄榄油脂肪乳剂多种生物学特性在基础和临床试验中的研究进展进行综述。

[关键词]橄榄油脂肪乳剂；单不饱和脂肪酸；油酸；酚类化合物；肠外营养

[中图分类号] R459.3 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2019）5（c）-0036-04

[Abstract] Since the 1960s， clinical nutrition support has developed rapidly， and various fat emulsions for parenteral nutrition have been used in clinical practice one after another. Compared with traditional fat milk based on soybean oil， olive oil fat emulsion rich in monounsaturated fatty acids and various phenolic compounds has good tolerance， and can provide more effective support for patients who need parenteral nutrition. Current studies have shown that olive oil fat emulsion can protect immune of body， hepatobiliary and endothelial cell function， reduce lipid peroxidation， and reduce the infection rate in severe patients. Many of the benefits of olive oil fat emulsion have been attributed to high levels of monounsaturated fatty acids， but current studies have shown that the phenolic components of olive oil also play an important role. This article reviews the research progress of olive oil fat emulsion in basic and clinical trials.

[Key words] Olive oil fat emulsion； Monounsaturated fatty acid； Oleic acid； Phenolic compound； Parenteral nutrition

自20世纪60年代以来，临床营养支持迅速发展，其指导理论和具体实施策略都有了巨大的进展[1]。肠外营养（parenteral nutrition，PN）作为营养支持的两大途径之一，其适用于患者营养不足以及不宜进行肠内营养的情况[2]。1961年欧洲首个采用大豆油为油相的肠外营养脂肪乳（intralipid）上市[3]。以此为基础，豆油长链（long chain triglycerides，LCT）脂肪乳、中长链混合（medium and long chain triglycerides，MCT/LCT）脂肪乳、鱼油（fish oil，FO）脂肪乳、橄榄油脂肪乳等相继被应用于临床[4]。不同脂肪乳剂的差别主要在于结合甘油的脂肪酸的不同，其中豆油基、鱼油基、橄榄油基脂肪乳分别对应ω-6多不饱和脂肪酸（ω-6 polyunsaturated fatty acid，ω-6 PUFA）、ω-3多不飽和脂肪酸（ω-3 polyunsaturated fatty acid，ω-3 PUFA）、ω-9单不饱和脂肪酸（ω-9 monounsaturated fatty acid，ω-9 MUFA）。国内目前主要使用LCT和MCT/LCT等初代脂肪乳[5]，相比之下，富含ω-9 MUFA及多种酚类化合物的橄榄油脂肪乳明显具有优势。本文就橄榄油脂肪乳剂多种生物学特性在体外试验、动物实验和临床研究中的进展进行综述。

1 橄榄油及橄榄油脂肪乳组成

橄榄油是地中海饮食主要的脂肪组成成分，已被报道其具有强烈的抗炎作用，同时也被认为对心血管疾病、糖尿病、代谢综合征、肥胖和癌症有保护作用，并与延长寿命相关[6-7]。橄榄油的主要成分是油酸，属于ω-9 MUFA，占橄榄油总脂肪酸的55%～83%，并有较高含量的α-生育酚、角鲨烯、植物甾醇、三萜类和酚类化合物（酪醇，羟基酪醇，齐墩果酸和橄榄苦苷等）[8]。其中生育酚被认为是最重要的脂溶性天然抗氧化剂。橄榄油酚类化合物具有良好的水溶性，研究显示其具有抗炎、抗氧化、抗血小板聚集、抗微生物性质。植物甾醇能够调节免疫，降低血液中低密度脂蛋白及胆固醇含量，并且能够和角鲨烯协同在结肠，乳腺和前列腺中具有一定抗癌作用[6]。

临床上所用的橄榄油脂肪乳是80%橄榄油和20%大豆油的混合制剂，其中油酸占比约为58.3%，亚油酸18.7%，α-亚麻酸约2.0%，花生四烯酸0.5%，α-生育酚含量约30 μg/ml，植物甾醇约260 mg/L。ω-6∶ω-3比率为9.3∶1，在世界卫生组织建议的比例5∶1～10∶1内。该配方在提供足量必需脂肪酸的同时又减少了PUFA的比例[4]。

2生物学特性及相关研究

应用PN的重症患者通常都存在机体炎症和免疫功能异常。大量的研究证据表明高含量的ω-6 PUFA会抑制免疫系统，促进炎症及脂质过氧化的发生，这无疑会加重机体的免疫功能异常及应激状态。而高含量ω-9 MUFA的橄榄油脂质乳却可以缓解这一问题。

2.1橄榄油脂肪乳对免疫功能的影响

中性粒细胞可以直接作用于入侵的微生物，同时参与其他免疫细胞的激活以及炎症的调节，脂肪酸可通过不同机制调节其功能[9]。

在淋巴细胞和中性粒细胞比例方面，橄榄油脂肪乳可在不改变活化离体中性粒细胞的比例的情况下，降低离体人淋巴细胞增殖，诱导淋巴细胞坏死[10]。在一项关于不同脂肪乳抗炎作用的动物实验中，Buschmann等[11]使用活体显微镜观察了小鼠发炎的提睾肌中白细胞的聚集，结果显示橄榄油脂肪乳能有效阻止白细胞聚集，并且与大豆油脂肪乳相比，增加了小鼠在毒血症期间的存活率。在一项关于橄榄油脂肪乳对重症患者免疫功能影响的研究中，患者全胃肠外营养（TPN）7 d后，与传统MCT/LCT对照组比较，橄榄油组患者CD4、CD4/CD8显著升高，说明含橄榄油脂肪乳可改善危重症患者的免疫功能[12]。

2.2橄榄油脂肪乳对机体炎症的影响

在炎症方面，研究主要集中在观察炎症相关标志物的变化。根据2012年美国肠外和肠内营养学会（American Society for Parenteral and Enteral Nutrition，ASPEN）新型营养特别工作组观点，红花油和大豆油等脂类来源被认为是促炎性的，而橄榄油被认为是免疫中性的[13]。

在观察油酸对人中性粒细胞影响的研究中，Reyes-Quiroz等[14]发现油酸能够降低炎症标志物水平，并减少了中性粒细胞的迁移。在一项观察不同比例脂肪酸混合物抗炎作用的动物实验中，高比例ω-9MUFA脂肪乳有效降低了大鼠拔牙后的TNF-α水平，有效降低了大鼠拔牙后的髓过氧化物酶水平[15]。在橄榄油脂肪乳用于脂多糖诱導的急性肺损伤大鼠的实验中，经过橄榄油脂肪乳预处理后，急性肺损伤大鼠前炎症因子TNF-α、IL-1β、IL-6均有明显下降[16]。随着研究的进展，在一项关于手术患者术后肠外营养大型（N=458）随机对照试验中，与大豆油相比，橄榄油与IL-6水平显著降低相关，且感染率明显降低[17]。最近，另外一项临床研究报告了相似的发现，在观察橄榄油脂肪乳剂对危重症病人炎症影响的研究中，两组患者TPN 7 d后橄榄油组相比于MCT/LCT对照组CRP水平下降更明显[12]。体外和体内研究提供的证据表明，在免疫功能方面，橄榄油脂肪乳并不逊色于豆油脂肪乳，其能明显降低手术后应激反应水平，并能够降低感染率，具有改善细胞免疫的潜在优势。

2.3橄榄油脂肪乳对脂质过氧化的影响

研究认为脂质过氧化是炎症发病的重要机制，并且脂肪乳的脂肪酸组成会导致不同的脂质过氧化[18]。有人提出增加双键的数量可能会增加脂肪酸的不稳定性，从而增加脂质过氧化的风险，因此含有大量单不饱和脂肪酸（如油酸）的脂肪乳可能具有较低的脂质过氧化风险[18]。近年来，研究发现α-生育酚能够通过清除膜和脂蛋白颗粒中的自由基来防止脂质过氧化[19]，酚类化合物通过向脂质过氧化过程中形成的链增长基团提供氢原子来发挥其抗氧化活性[8，20]。

常用的氧化生物标志物有活性氧簇（ROS）、硫代巴比妥酸反应物质（thiobarbituric acid-reactive substance，TBARS）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）等。在探讨不同脂肪乳中主要脂肪酸作用的研究中，橄榄油及其主要成分油酸，与更少的脂质过氧化相关联。在比较脂肪酸对培养的人结肠细胞中ROS产生的影响的体外研究中，鱼油的重要成分二十二碳六烯酸（docosahexenoic acid，DHA）诱导ROS产量增加429%，而油酸诱导产生6%[21]。在喂食不同脂肪酸的小鼠中，DHA（鱼油主要脂肪酸）诱导餐后TBARS水平增高约3倍，亚油酸（大豆油主要脂肪酸）导致TBARS水平增高2倍，相比之下，油酸（橄榄油主要脂肪酸）在餐后TBARS水平诱导增加0.5倍[22]。在腹部手术后的患者中，与MCT/LCT+LCT和橄榄油+鱼油组相比，橄榄油组的TBARS水平显著降低[23]。

2.4橄榄油脂肪乳对血管内皮及血小板的影响

内皮细胞在维持血管功能方面起着重要作用，包括维持血管张力、血液的流动性和血管通透性等。此外，内皮细胞还参与炎症反应以及止血、血栓形成、纤溶和血管生成等过程。研究表明，在心血管疾病和代谢紊乱的情况下，游离脂肪酸可直接影响内皮功能[24]。

在培养的人主动脉内皮细胞中，对脂肪酸的摄取、结合，以及内皮细胞的完整性和炎症的激活因使用不同的脂肪乳而结果各异[25]。内皮细胞摄取脂肪酸显示出剂量依赖性，在基于豆油脂肪乳组中最低，在橄榄油脂肪乳组中最高。实验中橄榄油脂肪乳增加内皮细胞活力，鱼油脂肪乳降低细胞活力，而豆油脂肪乳没有效果[25]。最近的一项研究不同脂肪乳剂对血小板聚集和及其表面受体表达影响的体外研究中，Stoetzer等[26]将全血分别以相同浓度的橄榄油脂肪乳和LCT/MCT脂肪乳处理后发现，橄榄油脂肪乳对体外血小板的受体表达没有影响，而LCT/MCT组中血小板受体表达显著，增加了体外血小板的聚集。橄榄油中高含量的酚类化合物还可以改善不同临床环境中的血管内皮功能障碍，从而改善内皮依赖性血管扩张和血压。有研究观察到，橄榄油多酚对缺血性反应性充血的益处与氧化应激标志物的减少和NO代谢物的增加相关，表明抗氧化可以解释橄榄油多酚对血管内皮的保护作用[27]。

此外，在接受长期PN患者的研究中，橄榄油脂肪乳能够降低了胆红素和γ-谷氨酰转肽酶水平[28]，并有助于改善早产儿的肝脏化学和胆汁酸成分[29]。大多数研究报告了肝胆功能标记物水平在正常范围内，说明基于橄榄油的脂肪乳是安全的，并且与肝胆功能的不良反应无关。

3展望

目前的研究证据表明，橄榄油脂肪乳耐受性良好，可以保护免疫，肝胆和内皮细胞功能，并可以降低脂质过氧化，大型随机对照研究支持其可以减少重症患者感染率，橄榄油脂肪乳在需要PN的患者群体中优于传统大豆油。既往橄榄油脂肪乳的益处多归因于其高含量的油酸，然而目前的研究表明橄榄油的酚类成分同样起到重要作用。其中酚类化合物具有高效的抗氧化、抗炎和抗微生物活性，在预防心血管疾病，糖尿病，代谢综合征，肥胖和癌症等方面发挥重要作用。其主要存在于初榨橄榄油和特纯橄榄油中，而在普通或精制橄榄油的精炼过程中却消失殆尽，相信随着研究的深入及提炼技术的发展，以橄榄油为基础脂肪乳的优势会进一步凸显出来。

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（收稿日期：2018-11-15 本文編辑：许俊琴）