王玉珠 孙宇 白文佩

[摘要]异常子宫出血（AUB）是临床常见问题，2011年国际妇产科联盟建立了非妊娠育龄女性AUB的PALM-COIEN分类系统，2014年我国发布了中国AUB诊断与治疗指南，各级医院逐步按此指南实行。前期研究发现北京市妇科门诊AUB病因构成中，排卵障碍相关性异常子宫出血（AUB-O）最常见，但对导致排卵障碍的病因分类报道少见。临床中常见的导致排卵障碍的疾病有多囊卵巢综合征、卵巢功能不全、下丘脑功能紊乱、高泌乳素血症、甲状腺功能减退等。现将各种AUB-O的发病机制及治疗进展加以概述，以期对AUB-O亚组细化分类的进一步深入探讨提供参考。

[关键词]排卵障碍；相关性；异常子宫出血；病因；PALM-COEIN分类

[中图分类号] R711.75 [文獻标识码] A [文章编号] 1674-4721（2019）5（a）-0027-04

[Abstract] Abnormal uterine bleeding （AUB） is a common clinical problem. In 2011， the International Federation of Obstetrics and Gynecology （FIGO） established a PALM-COIEN classification system for AUB in non-pregnant women of reproductive age. In 2014， China issued a guideline for diagnosis and treatment of Chinese AUB， and according to the guideline hospitals at all levels gradually implemented the diagnosis and treatment. Previous studies have found that the most common cause composition of AUB in gynecological clinics of Beijing is ovulation disorders related abnormal uterine bleeding （AUB-O）， but the causes of ovulation disorders are rare to be reported. Common diseases that cause ovulation disorders in the clinic include polycystic ovary syndrome， ovarian insufficiency， hypothalamic dysfunction， hyperprolactinemia and hypothyroidism. The pathogenesis and treatment progress of various AUB-O are summarized， in order to provide a reference for further in-depth discussion of the AUB-O subgroup refinement classification.

[Key words] Ovulation disorder； Relation； Abnormal uterine bleeding； Cause； PALM-COEIN classification

异常子宫出血（abnormal uterine bleeding，AUB）指月经周期的频率、规律性、经期长度和出血量4项指标中任一方面出现异常，并源于子宫腔的出血，是妇科临床的常见症状，是育龄期女性最常见的妇科内分泌疾病之一，就诊率占绝经前女性的70%[1]。国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）于2011年正式建立了非妊娠育龄女性AUB病因的PALM-COEIN分类系统[2]。为与国际接轨，我国2014年发布了中国AUB诊断与治疗指南，逐渐开始采用该分类系统对AUB进行诊治。北京世纪坛医院总结妇科门诊AUB病因构成比，发现排卵障碍相关性异常子宫出血（AUB-O）患病率占总的AUB比例高达57.7%，是AUB最常见的原因。而AUB-O病因复杂，疾病分类多样，临床中给医生的诊治带来困扰，且目前国内外对AUB-O细化分类深入探讨的报道少见，现就AUB-O的发病机制、常见病因分类及治疗进展予以综述。

1 AUB-O的发病机制

排卵障碍包括稀发排卵、无排卵和黄体功能不全，主要由于下丘脑-垂体-卵巢轴功能异常引起。

1.1无排卵性AUB

因下丘脑-垂体-卵巢轴发育不完善、卵巢局部调控因子异常或卵巢功能下降导致无周期性排卵，在不同年龄阶段表现不尽相同。

①青春期：雌激素对垂体和下丘脑形成正反馈，促进月经中期黄体生成素（luteinizing hormone，LH）高峰形成，从而引起排卵[3]。而青春期女性，卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）呈持续低水平，卵泡不成熟，合成分泌的雌激素量少，不能刺激LH峰形成，无成熟卵子排出，造成月经异常。Apter[4]研究报道，月经初潮第1年内80%的月经周期无排卵，第3年50%，随着年龄的增长，性腺轴逐渐成熟，月经规律性、周期性稳定。②育龄期：流产或产后、内外环境改变、劳累、应激以及疾病[如多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）]等，导致内分泌轴紊乱。表现为不规则阴道出血，经期延长、经量增多或减少、周期改变。③绝经过渡期：伴随年龄增长，卵巢分泌的雌激素量少，垂体促性腺激素持续高水平，但无法形成排卵前的峰值，不能促进卵子排出。表现为阴道不规则出血、持续淋漓不尽或大量出血。

1.2有排卵性AUB

有排卵性AUB的发病认为与子宫内膜局部纤溶酶活性过高或前列腺素血管舒缩因子分泌比例失调有关。

2 AUB-O的诊断

明确AUB-O诊断需通过病史采集、全身检查及妇科检查，完善相应的辅助检查，结合月经模式改变，判断有无排卵及排卵障碍的原因[5]。AUB-O是排除性诊断，如患者合并影像学或（和）组织病理学发现的器质性病变，需排除器质性病变引起的出血。

3 AUB-O的疾病分类及治疗

常见的排卵障碍性疾病有PCOS、卵巢储备功能不全、下丘脑性功能紊乱、高泌乳素血症（hyperprolactinemia，HPRL）、甲状腺功能异常。治疗原则：止血、纠正贫血；調整月经周期；促排卵；治疗原发疾病。

3.1 PCOS

育龄女性PCOS发病率为6%～10%[6]。PCOS病因不明，多由遗传因素和环境共同作用引起。PCOS诊断采用鹿特丹标准：①稀发排卵或无排卵；②高雄激素临床和（或）高雄激素血症；③一侧或双侧卵巢中直径2～9 mm的卵泡≥12个，和（或）卵巢体积>10 ml。以上三项中具备二项，并排除其他导致雄激素过多的疾病。PCOS以药物治疗为主，雌孕激素联合周期疗法、孕激素后半周期疗法。对合并不孕者，美国和欧洲内分泌学会建议的一线卵巢刺激药物是克罗米芬和来曲唑[7]，二线卵巢刺激药物是促性腺激素。手术方法为经阴道未成熟卵泡穿刺抽吸术。符伟[8]认为抽出卵泡液中的雄激素、破坏部分卵巢间质、减少卵巢内雄激素合成，有助于排卵恢复。对伴肥胖的群体，生活方式调整和药物干预无效或失败者，减肥手术作为一种新的治疗手段取得初步效果[9]。

3.2卵巢储备功能异常

卵巢功能是女性生育力的代名词，卵巢功能异常代表其受孕能力受损，伴月经模式改变。早发性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）指女性在40岁前卵巢功能耗损，表现停经≥4个月，伴高促性腺激素和低雌激素水平，间隔>4周连续2次FSH>25 U/L[10]。发病率约为1%[11]。卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）是卵巢功能衰退的终末阶段，据报道从卵巢储备功能下降到卵巢衰竭需1～6年[12]，由于POI及POF的复杂性及个体差异，目前尚无最新大规模的统计数据。

POI病因涉及遗传、感染、医源性、自身免疫疾病等，大多数原因不明的POI为特发性。早期预测因素有年龄、窦卵泡数、基础性激素，特别是卵泡刺激素以及抗苗勒管激素，后者特异性和敏感度均较高[13]。10%～20%的POI患者有自发排卵甚至妊娠的可能[14]，因此，青春期前应积极干预促进第二性征发育，育龄期早做妊娠计划。治疗上有促排卵、赠卵辅助技术、卵巢保存、中药治疗、心理干预等多种方法。Yeung等[15]随机双盲研究显示，POI患者接受硫酸脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）治疗后窦卵泡数显著提高。此外，干细胞和基因治疗亦有望发挥一定的作用。

3.3下丘脑功能紊乱

下丘脑功能紊乱指下丘脑合成和分泌促性腺激素释放激素缺陷或下降导致垂体促性腺激素分泌功能低下，不足以维持卵泡发育和排卵而导致月经紊乱[16]。长期低雌激素效应，导致女性心血管、骨骼、生理及生育等全身多系统受到影响[17]。基因决定学说、瘦素减少学说等多种假说被提出，但下丘脑性闭经的发病机制尚无确切定论，仍需排除性诊断。

下丘脑功能紊乱治疗注意以下几点：①寻找并去除诱因；②根据雌激素水平予小剂量雌激素周期治疗、人工周期治疗或雌孕激素序贯治疗；③对有生育要求的不孕患者，予外源性促性腺激素诱导排卵促进妊娠；④合并骨质疏松者，口服钙剂、维生素D、双磷酸盐，并在专业人员指导下负重锻炼。

3.4 HPRL

HPRL是妇科临床上的常见疾病。一项76例的青春期HPRL患者的研究中，月经模式异常者占53例[18]。目前发现HPRL通过中枢和卵巢两条途径影响女性生殖内分泌；首先干扰卵泡的正常发育，进而出现排卵障碍，同时，体内多巴胺升高，改变雌激素的反馈调节机制，使促性腺激素的合成与释放受到抑制，雌激素分泌减少，造成月经稀发、经量减少等。

垂体瘤是引起HPRL最常见的病理因素，分药物治疗、手术治疗和放射治疗。①药物治疗：溴隐亭口服，从小剂量开始，根据血催乳素值调整药量，可有效改善排卵功能。反应重者改阴道用药。高度选择性的多巴胺D2受体激动剂（如卡麦角林、喹高利特）是溴隐亭替代药，具有不良反应少、作用更持久的优势。②手术治疗：一般采用经碟窦入路手术。适用于明显压迫症状者、药物治疗不能耐受或无效者、侵袭性垂体腺瘤伴脑脊液漏者、无功能性的肿瘤及复发性垂体瘤等。③放射治疗：不用适于前两种治疗的患者，如侵袭性肿瘤、术后残留或复发者；手术禁忌或拒绝手术者[19]。

3.5甲状腺功能异常

甲状腺素与女性性激素分泌及生物效应联系紧密，有研究表明，卵巢上存在着促甲状腺激素受体（thyroid-stimulating hormone receptor，TSH-R），分子层面上看促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）也可以作用于卵巢[20]。研究报道在20～40岁的育龄妇女中，甲状腺功能减退的患病率达2%～4%[21]。甲状腺功能减退多伴月经稀发[22]，自身免疫性甲状腺炎、甲状腺功能亢进多伴月经过少。

甲状腺激素对卵巢功能影响机制：甲状腺激素可通过TSH-R直接干预卵巢内分泌功能，间接影响促性腺激素释放，使卵巢对其敏感性减低，导致黄体功能不全[23]；增加外周血中性激素结合球蛋白，改变雌激素代谢[24]。国外研究还发现，TSH单独升高与排卵障碍相关的不孕症成正相关[25]。治疗上与内分泌科、妇科、生殖科等多学科共同管理，调整甲状腺功能正常。

4結语

综上所述，AUB-O常见下丘脑、垂体、卵巢等常见病多发病，涉及大部分门诊就诊疾病种类，但AUB病因复杂交错，其他内分泌异常亦可导致排卵障碍性异常出血表现，仔细评估和准确定位是提供有效治疗的关键步骤。相信随着研究的深入，未来AUB-O的发病机制及治疗方法将会更加完善。

[参考文献]

[1]Matthews ML.Abnormal uterine bleeding in reproductive-aged women[J].Obstet Gynecol Clin North Am，2015，42（1）：103-115.

[2]Fraser IS， Critchley HO，Broder M，et al.The FIGO recommendations on terminologies and definitions for normal and abnormal uterine bleeding[J].Semin Reprod Med，2011，29（5）：383-390.

[3]王艳，刘晓燕，任慕兰.育龄期无排卵的病因分析[J].中国计划生育和妇产科，2014，6（3）：3-6，15.

[4]Apter D.Serum steroids and pituitary hormones in female puberty：a partly longitudinal study[J].Clin Endocrinol（Oxf），1980，12（2）：107-120.

[5]中华医学会妇产科学分会妇科内分泌学组.异常子宫出血诊断与治疗指南[J].中华妇产科杂志，2014，49（11）：74-79.

[6]Wild RA，Carmina E，Diamanti-Kandarakis E，et al.Assessment of cardiovascular risk and prevention of cardiovascular disease in women with the polycystic ovary syndrome：a consensus statement by the Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrome（AE-PCOS） Society[J].J Clin Endocrinol Metab，2010，95（5）：2038-2049.

[7]Legro RS，Arslanian SA，Ehrmann DA，et al.Diagnosis and treatment of polycystic ovary syndrome：an endocrine society clinical practice guideline[J].J Clin Endocrinol Metab，2013，98（12）：4565-4592.

[8]符伟.卵泡穿刺抽吸对多囊卵巢综合征（PCOS）不孕患者卵巢窦卵泡计数及妊娠的影响研究[J].医学前沿，2015，（2）：54-56.

[9]王恺京，忻颖，周小钢，等.腹腔镜胃袖状切除对多囊卵巢综合征生殖内分泌功能改善的作用[J].中国微创外科杂志，2014，14（10）：942-944.

[10]Webber L，Davies M，Anderson R，et al.ESHRE Guideline：management of women with premature ovarian insufficiency[J].Hum Reprod，2016，31（5）：926-937.

[11]Sadrzadeh S，Painter RC，van Kasteren YM，et al.Premature ovarian insufficiency and perinatal parameters：a retrospective case-control study[J].Maturitas，2017，96：72-76.

[12]韩玉芬，程淑蕊，敬文娜，等.卵巢储备功能下降的预测及治疗[J].中国计划生育学杂志，2007，15（2）：117.

[13]Jayaprakasan K，Campbell B，Hopkisson J，et al.A prospective，comparative analysis of anti-Müllerian hormone，inhibin-B，and three-dimensional ultrasound determinants of ovarian reserve in the prediction of poor response to controlled ovarian stimulation[J].Fertil Steril，2010，93（3）：855-864.

[14]Bidet M，Bachelot A，Bissauge E，et al.Resumption of ovarian function and pregnancies in 358 patients with premature ovarian failure[J].J Clin Endocrinol Metab，2011，96（12）：3864-3872.

[15]Yeung TW，Li RH，Lee VC，et al.A randomized double-blinded placebo-controlled trial on the effect of dehydroepiandrosterone for 16 weeks on ovarian response markers in women with primary ovarian insufficiency[J].J Clin Endocrinol Metab，2013，98（1）：380-388.

[16]Fourman LT，Fazeli PK.Neuroendocrine causes of amenorrhea--an update[J].J Clin Endocrinol Metab，2015，100（3）：812-824.

[17]Shufelt CL，Torbati T，Dutra E.Hypothalamic amenorrhea and the long-term health consequences[J].Semin Reprod Med，2017，35（3）：256-262.

[18]覃刚.月经异常的育龄期女性中高泌乳素血症的发病情况分析[J].中国当代医药，2012，19（31）：58-59.

[19]于群，鲁艾林.垂体腺瘤分类及治疗方法的研究进展[J].中国肿瘤外科杂志，2018，10（1）：60-63.

[20]Aghajanova L，Lindeberg M，Carlsson IB，et al.Receptors for thyroid-stimulating hormone and thyroid hormones in human ovarian tissue[J].Reprod Biomed Online，2009，18（3）：337-347.

[21]Shan Z，Chen L，Lian X，et al.The iodine status and prevalence of thyroid disorders after introduction of mandatory universal salt iodization for 16 years in China a cross-sectional study in 10 cities[J].Thyroid，2016，26（8）：1125.

[22]Kakuno Y，Amino N，Kanoh M，et al.Menstrual disturbances in various thyroid diseases[J].Endocr J，2010，57（12）：1017-1022.

[23]Krassas GE，Poppe K，Glinoer D.Thyroid function and human reproductive health[J].Endocr Rev，2010，31（5）：702-755.

[24]Mansourian AR.Female reproduction physiology adversely manipulated by thyroid disorders： a review of literature[J].Pak J Bio Sci，2013，16（3）：112-120.

[25]Unuane D，Poppe K.Female infertility：do we forget the thyroid？[J].J Endocrinol Invest，2015，38（5）：571-574.

（收稿日期：2018-09-28 本文編辑：任秀兰）