周 鑫，陆俊峰，温 泉

(六安市中医院，安徽 六安 237000)

糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)是糖尿病的慢性并发症之一，中国18岁以上的人群中,糖尿病患病率达10.9%[1]。其中30%～40%患者会发生DN，是造成终末期肾病的重要原因，仅次于各种肾小球肾炎。DN主要临床特征为尿白蛋白排泄率逐年增加，常发展至临床蛋白尿，肾小球过滤功能渐进性受损[2]。现代医学治疗DN主要以控制血糖、血压、血脂等为基础，中医药可延缓DN病情进展。本研究采用益气补肾化瘀方治疗DN，取得较好疗效，现报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准

1.1.1 西医诊断标准 2型糖尿病诊断标准参照1999年WHO糖尿病诊断标准[3]。DN诊断按照国际通用的Mogensen诊断分期标准[4]：早期肾病，有微量白蛋白尿，即尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate，UAER)持续在20～200 μg/min(24 h内30～300 mg)。

1.1.2 中医诊断标准 根据《糖尿病中医药临床循证实践指南》[5]诊断为气阴亏虚夹瘀证。主症：尿浊，咽干口燥，倦怠懒言，腰膝酸痛；次症：五心烦热，口渴喜饮，心悸不宁，尿频尿多，肌肤甲错；舌脉：舌质暗红或有瘀斑，苔少，脉细数或细涩。以上主症3项，或主症2项次症2项，舌脉1项者，即可诊断。

1.2 纳入标准 ①年龄30～70岁；②符合早期DN诊断标准，中医辨证为气阴亏虚夹瘀证；③患者签署知情同意书。

1.3 排除标准 ①其他原因引起的蛋白尿。②精神病患者，合并有心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病或患者发生肾衰竭(氮质血症期、尿毒症期)。③妊娠、计划妊娠或哺乳期妇女。④有药物过敏史者。⑤近6个月内参加其他药物临床研究者。⑥近1个月内使用过血管紧张素转化酶抑制剂类药物或除缬沙坦以外的血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂类药物者。⑦近1个月内有糖尿病酮症酸中毒以及严重感染者。

1.4 一般资料 64例患者均为2017年3月至2018年3月六安市中医院糖尿病科门诊及住院部确诊的早期2型DN患者。按随机数字表法将其随机分为对照组和治疗组。其中对照组32例，男20例，女12例，平均年龄(53.41±4.54)岁，糖尿病病程(8.88±2.41)年；治疗组32例，男15例，女17例，平均年龄(55.56±5.61)岁，糖尿病病程(10.08±2.63)年。两组患者的性别、年龄、病程比较，差异无统计学意义(性别：χ2=1.576，P=0.209；年龄：t=-1.691，P=0.096；病程：t=-1.886，P=0.064)。

2 方法

2.1 治疗方法

2.1.1 基础治疗 控制血糖、血压，调节血脂，低盐、优质低蛋白饮食等。

2.1.2 对照组 口服缬沙坦(华润赛科药业有限公司生产，批准文号为国药准字H20030638)，每次80 mg，每日1次。

2.1.3 治疗组 在对照组方案基础上，服用益气补肾化瘀方颗粒剂(四川新绿色药业科技发展股份有限公司生产，药物组成为黄芪、生地黄各20 g，党参、芡实、茯苓、山药、山茱萸、丹参各10 g，大黄6 g，水蛭3 g)，每日1剂，早晚各服用1次。疗程为12周。

2.2 观察指标

2.2.1 中医证候积分标准 在治疗前、治疗12周后分别记录患者症状、舌苔、脉象。依据《中药新药临床研究指导原则》[6]制定中医证候积分标准，按照正常、轻度、中度、重度分级，主症(尿浊，咽干口燥，倦怠懒言，腰膝酸痛)分别计0、2、4、6分，次症(五心烦热，口渴喜饮，心悸不宁，肌肤甲错，尿频尿多)分别计0、1、2、3分，舌象(舌质暗红或有瘀斑，苔少)、脉象(脉细数或细涩)各计1分。见表1。

表1 中医证候积分标准

2.2.2 血糖、血压、尿白蛋白检测 治疗前、治疗12周后，分别检测空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、餐后2 h血糖(2-hour postprandial plasma glucose，2hPG)、糖化血红蛋白A1c(glycated hemoglobin A1c，HbA1c)、收缩压(systolic blood pressure, SBP)、舒张压(diastolic blood pressure, DBP)、UAER、24 h尿蛋白定量(24-hour urine protein, 24hUP)、尿白蛋白与尿肌酐比值(urine albumin to creatinine ratio，UACR)。

2.2.3 安全性指标 治疗前、治疗12周后，分别检查心电图，血、大便常规，肝、肾功能。以上指标中的UACR由合肥艾迪康医学检验中心检测，其余指标由六安市中医院检验室检测。

2.3 疗效评价 依据《中药新药临床研究指导原则》[6]，采用尼莫地平法计算中医证候积分减少率。中医证候积分减少率=[(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分]×100%。显效：中医证候积分减少率≥70%，UAER或24hUP或UACR降低50%以上，症状、体征明显缓解或改善；有效：中医证候积分减少率≥30%，且<70%，UAER或24hUP或UACR降低30%以上，症状、体征均有好转；无效：中医证候积分减少率<30%，UAER或24hUP或UACR降低30%以下，症状、体征均无改善。

3 结果

3.1 两组临床疗效比较 治疗组临床疗效优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

3.2 两组治疗前后中医证候积分比较 与治疗前比较，治疗组治疗后中医证候积分显著下降(P<0.05)，对照组治疗后中医证候积分的变化无统计学意义(P>0.05)。治疗组治疗后中医证候积分降低值显著大于对照组(P<0.05)。见表3。

表2 两组临床疗效比较

表3 两组治疗前后中医证候积分比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

3.3 两组治疗前后FPG、2hPG、HbA1c比较 与治疗前比较，两组患者治疗后FPG均显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)，两组患者治疗后2hPG、HbA1c水平变化无统计学意义(P>0.05)；治疗组治疗后FPG降低值显著大于对照组(P<0.05)。见表4。

3.4 两组治疗前后SBP、DBP比较 与治疗前相比，两组治疗后SBP降低，差异有统计学意义(P<0.05)，两组治疗后DBP变化无统计学意义(P>0.05)；两组治疗前后SBP差值比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

3.5 两组治疗前后UAER、24hUP、UACR比较 两组治疗前UAER、24hUP比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组治疗前UACR比较，差异有统计学意义(P<0.05)；与治疗前比较，两组治疗后UAER、24hUP、UACR降低，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗组患者治疗前后UAER、24hUP、UACR差值显著大于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表6。

表4 两组治疗前后FPG、2hPG、HbA1c水平比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

表5 两组治疗前后SBP、DBP水平比较

注：与治疗前比较，*P<0.05

表6 两组治疗前后UAER、24hUP、UACR比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

4 讨论

DN在中医古代文献中无确切病名记载，历代医家认为其归属于“肾消”“水肿”“尿浊”“关格”等范畴。消渴病情缠绵，迁延不愈，久则损及肾脏，而致肾消。其基本病机为本虚标实，本虚为气阴两虚，标实多为血瘀、痰湿、浊毒。消渴病阴虚燥热，阴津亏耗无以载气，日久津伤及气，致气阴两虚，而见倦怠乏力、咽干口燥、五心烦热等临床表现。肾虚失于封藏，脾虚固摄失调，致精微流失，则见尿频、尿多；腰为肾之府，肾精亏少，瘀血留滞肾络，则见腰痛；气虚则无力行津行血，血行迟缓，停滞而致血瘀，瘀阻于肾，肾失开合，则见尿浊；瘀滞碍于肾络，精气难以循行于正道，停滞而外泄，亦可致精微从小便漏下，形成蛋白尿。精血同源，蛋白是血中之精粹，持久漏出，混杂于尿中，离经之血，是为瘀血，非活血祛瘀难以奏效。

益气补肾化瘀方是以参芪地黄汤为基本方，由黄芪、党参、生地黄、山茱萸、山药、芡实、茯苓、大黄、丹参、水蛭组成。方中黄芪、党参、生地黄、山茱萸补气健脾，滋补肝肾；山药、芡实脾肾两补，固精缩尿，减少尿蛋白排出，缓解尿频、尿多；茯苓甘淡，利水而不伤阴；大黄解毒泄浊，通腑利小便，助黄芪鼓舞肾气、升清降浊。现代药理研究表明，黄芪可通过调控相关蛋白的表达来抑制肾小管上皮细胞分化，而延缓肾间质纤维化，逆转病理改变[7]，降低尿蛋白水平[8]。大黄通便，加快体内氮质代谢产物的排泄，抑制炎症细胞因子生成[9]，降低肾小球高滤过，早期运用大黄对防止DN进展有重要意义。丹参、水蛭活血化瘀，使瘀血得祛，肾络得通。丹参抑制局部炎症反应，降低血液黏度，促进纤维蛋白溶解，防止肾脏长期纤维化[10]。有研究显示其主要有效成分丹参酮ⅡA具有抗氧化的作用，能够降低氮质血症，改善肾脏血液循环[11]。水蛭可改善不同时期DN患者的血液流变性及减少尿白蛋白排泄，促进血液循环[12]，延缓肾损害。

DN发病机制复杂，由多因素和多途径协同作用，包括高血糖及糖基化终末产物产生、肾素-血管紧张素-醛固酮系统异常、肾血流动力学变化、氧化应激反应[13]、炎症反应等。其中高血糖是DN发病的主导因素。高血糖状态下，肾内局部肾素-血管紧张素-醛固酮系统异常活跃，血管紧张素Ⅱ能通过升高肾内跨膜压、降低基底膜滤过屏障负电荷和增加内皮细胞通透性等导致蛋白尿产生。缬沙坦作为血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，能够降低蛋白尿[14]，保护肾功能，延缓病程进展，广泛应用于DN治疗。

早期DN以出现微量蛋白尿为主要特点，肾小球滤过率降低或正常，病理特点是肾小球系膜基质增宽及肾小球基底膜增厚[15]。蛋白尿既是DN的临床表现，亦是促进肾脏损害的独立危险因素。发生蛋白尿的病理基础是肾小球过滤屏障结构或功能异常。一方面，高血糖可能通过与足细胞表面的CD74和巨噬细胞移动因子而损伤足细胞[16]，导致蛋白尿发生；另一方面，血流力学改变导致肾小球机械牵拉引起内皮和上皮细胞受损，又进一步为细胞外基质的累积增加来源，破坏正常的滤过屏障，蛋白滤过增加。UAER、24hUP 、UACR是DN早期肾功能损伤的敏感指标，对防治DN起着关键性作用。

本研究结果显示，益气补肾化瘀方可提高早期DN患者的临床疗效，减少尿蛋白，延缓病情进展。