张艳，姜志荣，田雨，王小凡，吕启凤，宋晓霞

青岛大学附属医院心脏超声科，山东青岛 266000；*通讯作者 姜志荣 jiangzhirong2@163.com

蒽环类化疗药物对包括乳腺癌在内的实体肿瘤和其他恶性血液系统肿瘤有确切疗效，已用作临床经典药物，但其心脏毒性常呈进展性及不可逆性，是临床医师及研究者关注的热点，因此早期检测其心脏毒性尤为重要[1-2]。实时三维斑点追踪成像（real-time three-dimensional speckle tracking imaging，RT3D-STI）是一种基于实时三维超声心动图及二维斑点追踪成像的新技术，可以实时采集心脏三维图像，不受角度依赖，评价左心室心肌力学变化[3]。心肌综合指数（myocardial composite index，MCI=GLS×LVtw）作为斑点追踪的一个新参数，综合了心肌纵向应变及左心室扭转角度。本研究拟应用RT3D-STI 的各参数评价蒽环类化疗药物对乳腺癌患者左心室功能的影响，为临床及早干预提供帮助。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取 2018年6月—2018年10月于青岛大学附属医院乳腺诊疗科就诊、乳腺癌术后拟行化疗的患者，化疗均选用表柔比星（60 mg/m2）+环磷酰胺方案，且均为6个周期，无高血压、糖尿病、心血管疾病和其他基础疾病，经体格检查及血液生化、心肌酶、常规超声心动图检查未见异常发现的乳腺癌患者 73例，均为女性，年龄30～68 岁，平均（49.5±10.1）岁。其中14例患者因病情恶化更改化疗方案、个人放弃治疗、图像质量欠佳等原因而排除，最终纳入59例患者作为研究组。依据化疗周期分为4个时间点：化疗前、化疗第2、4、6周期，于研究对象规定化疗周期的48 h内行常规超声心动图及RT3D-STI监测。同期选择30名健康志愿者作为对照组，年龄 31～66 岁，平均（49.3±10.1）岁。对照组通过病史、心电图、二维超声心动图和心肌酶谱等检查排除心血管疾病等基础疾病。研究组与对照组受检者年龄差异无统计学意义（P>0.05）。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 仪器与方法 采用Philips EPIQ 7C 型超声心动图仪，二维探头S5-1，三维探头X5-1。受检者取左侧卧位，平静呼吸。首先使用二维探头 S5-1 于胸骨旁左心室长轴切面应用 M 型、二维分别测得左心室舒张末期内径（LVEDd）、左心室收缩末期内径（LVEDs）、左心室舒张末期容积（LVEDV）、左心室收缩末期容积（LVESV），于心尖四腔心切面利用脉冲多普勒（PW）、组织多普勒（TDI）分别测得二尖瓣舒张早期峰值流速（E 峰）、二尖瓣舒张晚期峰值流速（A 峰）、二尖瓣环舒张早期心肌运动峰值（Em）、二尖瓣环舒张晚期心肌运动峰值（Am），利用 Simpson 法测量左心室射血分数（LVEF）。切换三维探头X5-1，同步连接心电图，并在心尖四腔心切面视图清晰、完整地显示左心室心内膜面，确保拼接无误，同时启动全容积成像，嘱患者屏住呼吸，收集4个连续的心动周期图像，每例图像采集并保存3 幅3D 动态图像。

利用Tomtec 软件进行脱机分析，从数据库图像中选取清晰图像进入图像分析模式，调整3个平面取样线位置，在不同心动周期软件自动跟踪描记心内膜，根据跟踪情况手动校正调整。软件自动导出左心室三维参数：三维应变（3DS）、整体纵向应变（GLS）、整体径向应变（GRS）、整体圆周应变（GCS）、左心室扭转角度（LVtw）以及LVEF（图1、2）。检查图像采集及分析工作均由同一名有经验的高年资医师进行。

图1 Tomtec 软件跟踪描记左心室不同心动周期心内膜面

图2 同一患者化疗前后左心室整体纵向应变（GLS）曲线及牛眼图。A：化疗前，B～D 分别为化疗第2、4、6周期

1.3 统计学方法 采用SPSS 22.0 软件，计量资料以±s表示，并行正态检验及方差齐性检验，若不同时期研究组和对照组之间的数据结果方差齐，则组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用 SNK 法。RT3D-STI 各参数与药物剂量之间的相关性采用Pearson 相关分析；绘制RT3D-STI 相关指标受试者工作特征（ROC）曲线；随机抽取20名受试对象，分别在同一观察者内及不同观察者间分别于间隔1周对同一图像分析的结果进行重复性检验，用 Bland-Altman 法做图，95%一致性置信区间用平均差±1.96×标准差表示。P<0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 常规超声心动图参数比较 化疗前各参数与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。化疗第2、4、6周期的 LVEDd、LVEDs、LVEDV、LVESV、LVEF与对照组及化疗前比较，差异均无统计学意义（P>0.05），化疗第6周期的E/A、Em/Am、Em 均低于对照组及化疗前，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 对照组与研究组常规参数比较（±s）

表1 对照组与研究组常规参数比较（±s）

注：与对照组比较，*P<0.05；与化疗前比较，#P<0.05；LVEDd：左心室舒张末期内径；LVEDs：左心室收缩末期内径；LVEDV：左心室舒张末期容积；LVESV：左心室收缩末期容积；LVEF：左心室射血分数；Em：二尖瓣环舒张早期心肌运动峰值；Am：二尖瓣环舒张晚期心肌运动峰值

参数 对照组（n=30）研究组（n=59）化疗前第2周期第4周期第6周期LVEDd（cm）4.69±0.17 4.67±0.19 4.67±0.20 4.71±0.18 4.68±0.20 LVEDs（cm）3.01±0.13 3.01±0.16 2.98±0.18 3.01±0.15 3.05±0.11 LVEDV（ml）103.03±9.35 101.43±10.14 100.07±11.73 101.63±10.29 103.19±8.89 LVESV（ml）35.56±4.10 35.46±4.48 34.87±5.02 35.73±4.23 36.76±3.30 LVEF（%）65.65±2.89 65.08±2.08 65.21±2.31 64.83±2.19 64.34±1.92 Em（cm/s）8.46±2.14 8.34±2.03 8.42±2.06 8.06±1.87 7.10±1.22*#b E/A 1.22±0.26 1.20±0.34 1.13±0.29 1.07±0.27 0.91±0.24*#Em/Am 0.88±0.28 0.92±0.34 0.90±0.30 0.83±0.26 0.70±0.18*#

2.2 RT3D-STI 参数比较 化疗前各参数与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。化疗第2、4、6周期的LVtw、GLS×LVtw 低于对照组及化疗前，差异有统计学意义（P<0.05）；化疗第4、6周期的3DS、GLS 低于对照组及化疗前，差异有统计学意义（P<0.05）；GCS 化疗期间有减低趋势，但差异无统计学意义（P>0.05）。GRS 在化疗不同时间点差异无统计学意义（P>0.05）。化疗第6周期的LVEF低于对照组和化疗前，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 对照组与研究组RT3D-STI 参数比较（±s）

表2 对照组与研究组RT3D-STI 参数比较（±s）

注：与对照组比较，*P<0.05；与化疗前比较，#P<0.05；3DS：三维应变；GCS：整体圆周应变；GLS：整体纵向应变；GRS：整体径向应变；LVtw：左心室扭转角度；MCI：心肌综合指数

参数 对照组（n=30）研究组（n=59）化疗前第2周期第4周期第6周期3DS（%）-36.81±2.78-36.17±2.70-34.98±2.89-30.28±3.44*#-25.54±3.99*#GCS（%）-30.10±2.54-29.99±2.66-29.55±2.93-29.12±2.47-28.64±2.43 GLS（%）-18.71±2.33-18.47±2.20-17.63±2.11-16.45±1.88*#-15.26±1.79*#GRS（%）44.64±4.24 44.33±4.46 43.09±4.35 42.75±4.13 43.27±4.18 LVtw（°）13.08±0.73 13.04±0.74 12.37±0.82*#10.74±1.08*#9.36±1.36*#LVEF（%）64.04±3.49 63.42±3.03 62.96±2.58 62.60±2.21 61.41±2.59*#MCI（%×°）-244.92±34.49-240.99±33.16-218.51±32.73*#-176.65±27.76*#-142.87±28.34*#

2.3 ROC曲线分析 LVtw、MCI、3DS、GLS 的 ROC曲线下面积分别为0.891、0.873、0.837、0.754，根据约登指数最大时选取截断值分别为12.35°、-191.34%×°、-32.3%、-16.45%，其敏感度分别为88.1%、98.3%、96.6%、86.4%，其特异度分别为75.7%、63.8%、60.5%、54.2%（表3、图3）。

表3 RT3D-STI 各参数ROC曲线分析结果

图3 RT3D-STI 各参数的ROC曲线

2.4 利用Pearson 相关性分析RT3D-STI 各参数与药物累积剂量之间的相关性 LVtw、MCI、3DS、GLS、LVEF与药物累积剂量的相关系数r分别为-0.803、-0.776、-0.768、-0.523、-0.264（均P<0.01），GCS、GRS与药物累积剂量的相关系数r分别为-0.188、-0.095。

2.5 重复性检验 观察者内及观察者间的一致性用Bland-Altman 图显示，MCI 值在观察者内及观察者间均有良好的一致性：观察者内平均差值为2.0%×°，95%CI为-17.3～21.3（%×°）；观察者间平均差值为4.0（%×°），95%CI为-5.2～13.2（%×°）（图4）。

图4 同一观察者（A）及不同观察者（B）对MCI 的Bland-Altman 分析结果

3 讨论

蒽环类化疗药物引起的心脏损害，已经被明确定义为一系列心脏功能障碍，从亚临床变化到表现为心力衰竭，严重影响了乳腺癌患者的生存率及生活质量，因此早期发现其心脏毒性并及时进行临床干预，具有积极的临床意义[1-2]。

RT3D-STI 综合了三维超声及斑点追踪技术，可实时采集心脏三维图像且不受角度依赖，能够在LVEF正常时早期发现左心室心肌力学变化[4]，且有研究[5]表明结合左心室扭转及纵向应变参数能更加敏感地评估左心室收缩功能的早期细微变化，故本研究在 RT3D-STI 的基础上增加了新参数 MCI（GLS×LVtw）。

既往研究表明，左心室RT3D-STI 参数GLS 在蒽环类化疗药物治疗乳腺癌患者过程中显著降低，可作为蒽环类药物致心脏损害的敏感参数[6-7]。由于心肌纤维的螺旋走行，收缩时心外膜下及心内膜下肌纤维运动方向相反，形成了左心室的扭转变形。心脏在心动周期中的扭转对其正常收缩具有很大作用，是评价左心室收缩功能的重要指标之一[8]。RT3DSTI 还有左心室扭转参数 LVtw。Motoki 等[9]通过对左心室扭转分析发现，左心室扭转变化可早期检测蒽环类药物治疗后的左心室收缩功能的早期变化。洪少杰等[10]研究表明，GLS、LVtw与蒽环类药物剂量呈负相关，是蒽环类药物治疗后左心功能早期变化的敏感指标。本研究运用左心室 RT3D-STI 参数 3DS、GLS、GCS、GRS、LVtw 及新参数 MCI，综合了左心室整体应变及扭转力学改变，从而能比较全面地评价左心室功能。本研究中MCI、LVtw 在化疗第2周期显著减低，而GLS 及3DS 在化疗第4周期显著减低，且LVtw、MCI、3DS与药物累积剂量呈显著负相关，与以上研究结果相似。本研究中 ROC曲线下面积LVtw 为 0.891，MCI 为 0.873，均高于 3DS 的 0.837和GLS 的0.754，以上指标中MCI 的敏感度（98.3%）最高，LVtw 特异度（75.7%）最高。Mornoş 等[11]研究显示，化疗42 d 后LVtw 及MCI 开始显著降低，与本研究结果相似；韩勇等[12]利用2D-STI 将心肌应变和心脏扭转相结合，结果显示，MCI（GLS×LVtw）ROC曲线下面积0.859，敏感度为82.6%，特异度为78.7%，均高于 GLS、LVtw 和 GRS。Mornoş 等[11]研究显示，MCI 的ROC曲线下面积最大，为0.93，与本研究结果略有不同，可能与所用机器类型及样本量有关。Lim 等[13]提出了接受蒽环类化疗药物治疗的患者心脏扭转力学减少的机制：蒽环类药物可通过激活钙蛋白酶诱导肌动蛋白降解，致使肌丝紊乱，而铁蛋白是最大的蛋白质和肌丝系统的组成部分，其对心肌细胞被动修复有很大的贡献。此外，扭转力学与动物模型中的肌动蛋白异构体的透壁梯度密切相关[14]。本研究结果可能代表早期功能肌节结构细胞水平破坏的表现，心外膜及心内膜应该均受影响。GLS 代表左心室长轴心肌运动，由心内膜纤维控制；LVtw 代表左心室的扭转，主要心外膜纤维控制[15]；MCI 作为GLS 及LVtw 两者的结合，理论上更敏感，本研究结果也证实了这一点。

本研究中二维参数结果显示，E/A、Em/Am、Em于化疗6周期后均有显著降低，表明左心室的舒张功能受蒽环类化疗药物影响有显著降低，张帅等[16]研究表明，在化疗中期左心室舒张功能即显著降低，进一步表明RT3D-STI 能早期发现蒽环类化疗药物治疗的乳腺癌患者的左心室舒张功能改变。

本研究结果示，RT3D-STI 测得的LVEF在化疗6周期低于化疗前及对照组，而二维超声测得的LVEF在各组间差异无统计学意义。EAE/ASE 指南建议使用三维超声心动图评估LVEF[17]。Walker 等[18]研究证明三维超声心动图提供更准确的LVEF，与心脏MRI的“金标准”高度吻合。二维超声心动图检查LVEF常无法检测左心室收缩功能的细微变化，仅在丢失大量的心肌组织后才会检测到LVEF下降。因此，如果二维超声检测到LVEF明显下降，通常是已有广泛心肌损伤和明显的心脏衰竭[19]。

本研究的局限性：①RT3D-STI 对三维图像质量要求较高，需心内膜清晰显示，否则易造成斑点追踪失败，本研究中由于部分患者左侧胸壁术后瘢痕影响图像质量，可能对研究结果产生影响；②仅针对应用表柔比星药物治疗的乳腺癌患者，未能考虑接受其他种类蒽环类药物治疗的乳腺癌患者或其他肿瘤患者接受蒽环类药物治疗的个体差异；③未能随访患者化疗药物停用后心脏功能情况；④样本量较小。

总之，RT3D-STI 对评价蒽环类化疗药物对乳腺癌患者左心室功能的影响有重要价值，MCI、LVtw 可以作为敏感参数。