伍巧玲 丁云川

【摘要】目前诊断和治疗冠心病的方法和技术都存在不同程度的局限性。随着超声技术的不断发展，靶向超声造影剂的出现，实现了冠心病诊疗一体化。

【关键词】超声造影剂；冠心病；应用

【中图分类号】R445.1 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2019.7..02

Application of targeted ultrasound contrast agent

in coronary heart disease

WU Qiao-ling，DING Yun-chuan*

（Yan'an Hospital Affiliated to Kunming Medical University，Yunnan Kunming 650500，China）

【Abstract】Current methods and techniques for diagnosing and treating coronary heart disease are limited to different degrees.With the continuous development of ultrasound technology and the appearance of targeted ultrasound contrast agent， the integration of diagnosis and treatment of coronary heart disease has been realized.

【Key words】Ultrasound contrast agent；Coronary heart disease；Application

冠心病是一种威胁人类健康的心血管疾病，近年来发病率和死亡率逐渐增高，目前诊断和治疗冠心病的方法和技术都存在不同程度的局限性。随着超声技术的不断发展，靶向超声造影剂的出现实现了冠心病诊疗一体化。

1 超声造影剂的发展史

1.1 早期的超声造影剂是由空气和氧气组成

粒径较大，易破坏，不能通过肺毛细血管床而进入肺循环，因而不能实现靶器官和靶组织的显影，需经过插管注入血管和心腔内进行造影。随后出现使用白蛋白，脂质和糖类作为膜和内部封装气体的超声造影剂，直径相对较小，稳定性较好，在血液中持续时间较长，可通过外周静脉注射，造影剂可经过肺循环，实现目的位置的显影。随后又研究出包裹大分子惰性气体的超声造影剂，如氟烷类气体，稳定性不断得到提高，显影能力也不斷得到加强。最近研究出封装氟碳类气体所制备的微球、脂质体和微泡。氟碳类气体溶解度低，稳定性好，也具有较长的半衰期，粒径可小至100 nm，可穿过血管的内皮细胞间隙，实现血管外器官组织的显影[1]。

1.2 靶向超声造影剂通常将特异性的配体或抗体连接到表面制作而成

它可以特异性的结合目标组织，能在病变组织停留时间延长，实现特异性增强成像，从而对病变部位精准定位，降低了造影剂在其他位置产生的不良反应，提高了病变早期诊断能力和定点释放药物和基因转染。常见的靶向配体或抗体与造影剂的包膜连接方法有：1）直接连接法：通过共价被动吸附或静电吸附。2）偶联剂连接法：用多功能试剂对蛋白进行交联，使分子和多功能试剂之间形成共价键。3）桥连剂结合法：引入化学基团，结构修饰桥连剂，在微泡形成后激活该结构，再与配体结合。4）生物素—亲和素法：是目前最常见的方法，就是将携带生物素的配体或抗体连接到造影剂表面，通过生物素亲和素连接[2]。在造影剂包膜上连上靶后，可通过流式、共聚焦或荧光显微镜检查，了解靶向配体或抗体与造影剂的连接情况，再将药物和基因直接或间接连接到造影剂上，完成靶向造影剂的制备。

2 靶向超声造影剂在冠心病中的应用

2.1 诊断

冠状动脉发生不同程度梗阻时，可导致心肌细胞急性缺血和缺氧，如果不及时改善，心肌细胞将会坏死，造成严重后果。在心肌发生急性缺血后的炎性反应时，P-选择素的表达快速增加，持续时间数小时，细胞黏附分子-1随后也大量表达，有研究提出急性心肌缺血后的炎症反应可应用

P-选择素靶向造影剂，能精准判断心肌缺血区域，也可对心肌缺血再灌注损伤的评估。将抗ICAM-1造影剂注入缺血再灌注造模的小鼠，心肌中ICAM-1的表达明显高于非缺血心肌，因此，抗ICAM-1造影剂可帮助评估再灌注晚期的心肌缺血[3-5]。

2.2 治疗

基因导入心肌的方式有通过心导管、心肌内直接注射等，都为有创伤性，并且转染效率低。靶向超声造影剂携带基因治疗法的原理是：外周静脉注射造影剂，其与特定的受体结合，增强目标位置的显影，达到精准定位，在观察诊断疾病的同时，通过调节声场内的超声波条件改变击破造影剂，由此产生的生物效应可以增加细胞膜的通透性，造影剂上携带的基因通过间隙进入组织细胞。这种方式明显提高了基因转染率和表达，可使裸露DNA转染率提高3000倍[5]。目前，在冠心病的治疗中，血管新生治疗的方法通常通过增加治疗部位的血管新生诱导因子的浓度来促进新血管的生成，增加了缺血心肌血供，达到治疗缺血性心脏病的目的[6]。血管生长因子有内皮细胞生长因子 ，肝细胞生长因子和成纤维细胞生长因子等，可将这些基因质粒连到超声造影剂上，再通过靶向结合到心肌细胞，击破造影剂促进基因的转染，从而促进新生血管生成，改善心肌供血。有研究用脂质微泡携带VEGF，通过超声照射，将基因转染到大鼠心肌中，VEGF的表达量及新生血管数量明显高于无超声辐照组[7]，因此，通过超声辐照进一步提高了基因转染能力。使用前降支阻塞冠心病模型，超声造影剂携带microRNA-21通过超声辐照转染该基因，发现PDCD4的表达减少，左心室射血分数增加，心功能得到改善[8]。促血管内皮细胞和血管内皮祖细胞的发现，血管内皮祖细胞可以在体外扩增或动员，归巢到缺血的组织中来，从而分化成内皮细胞，并形成新的血管。在一些合成内分泌生长因子能力较低的患者中，可以考虑移植干细胞以在缺血组织中产生新的血液[9]。某些中药如丹参酮，人参皂苷和淫羊藿苷可通过调节 RISK 途径保护心肌免受缺血再灌注损伤，可将这些中药成分连于靶向造影剂上，通过超声辐照，达到定点精准释放药物治疗，这将是治疗冠心病的新方法[10]。

3 靶向超声造影剂在血栓中的应用

冠心病常并发血栓的形成，容易导致一些临床紧急事件，提高患者的致死率和致残率。所以血栓的诊断和治疗就尤为重要，目前常规超声用于血栓的诊断具有一定的局限性，临床常由于大剂量使用溶栓类药物，容易引起多个部位出血的并发症增加溶栓的风险。Unger[11]等发现特异性寡肽与MRX408脂质微泡结合，微泡可以进入血栓的内部和外周，因为造影剂与活化血小板上的GPⅡb/Ⅲa受体具有强亲和力，而新的血栓比旧的血栓表达更多的GPⅡb/Ⅲa受体，因此，MRX408脂质微泡可用于帮助识别新旧血栓。有研究表明超声造影剂与溶栓药物联合使用可以帮助将血栓溶解药物输送到血栓部位，结合低频超声，可以增加尿激酶溶栓的效果[12]。有学者用三尖瓣机械瓣换瓣的狗模型，使用超声造影剂携带t-PA通过超声辐照转染该基因，提高了该基因的表达，在狗换瓣后的8周内未见机械瓣血栓形成[13]。

4 目前存在的问题

靶向超声造影剂携带基因和药物可提高基因的转染率和药物治疗效果，但仍然存在一些问题，例：如何构建安全和有效的载体，如何提高靶向配体或抗体与超声造影剂连接率，如何高效地将药物和基因连接在微泡上，在使用超声辐照击破微泡的同时，如何降低对组织细胞的损

伤等[14]。

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本文编辑：刘欣悦