许 东 ，张文军 ，张学喜

（1.山东省威海市中心医院影像科，山东 威海 264200；2.GE Healthcare China，上海 200000）

乳腺癌是一种异质性表达很高的疾病，其分子分型将直接影响乳腺癌患者的治疗方案、预后效果及复发可能性。传统的影像学检查手段，如乳腺钼靶X线摄影、超声和MRI，无法确定乳腺癌的分子分型，须经病理检测根据肿瘤的雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、细胞增殖指数（Ki-67）及人表皮生长因子受体-2（HER-2）状态给出相应的分子分型及治疗方案。根据胡夕春等［1］的研究，通过乳腺免疫组化结果，乳腺癌可分为4种分型，即Luminal A型（ER+/PR+，HER-2）、Luminal B 型（ER+/PR+/HER-2+，或 ER+/PR-/，HER-2-/Ki67＞ 14%）、HER-2+ 非 Luminal型（ER-/PR-，HER-2+）和 Basal-like 型（ER-/PR-，HER-2-）［1］。

HER-2基因即原癌基因人类表皮生长因子受体基因，是乳腺癌预后判断因子的重要指标，HER-2阳性乳腺癌的治疗模式与其他类型的乳腺癌有很大区别。HER-2阳性还可分为HER-2阳性Luminal-B型及HER-2阳性非Luminal B型，两者治疗方式不同，因此，本文尝试通过分析乳腺癌MRI纹理参数实现对HER-2阳性Luminal B型与HER-2阳性非Luminal B型乳腺癌的鉴别诊断研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集自2016年10月至2018年5月在威海市中心医院行MRI动态增强扫描的乳腺癌患者79例，均行免疫组化检查，其中经免疫组化证实的HER-2阳性Luminal B型乳腺癌患者42例，年龄（45.2±5.7）岁，HER-2阳性非 Luminal B 型乳腺癌患者37例，年龄（53.3±2.3）岁，乳腺癌分子分型参照胡夕春等［1］的研究。纳入标准：30 d内未重复接受MRI增强扫描；均经临床和病理证实；未行手术或放化疗治疗；意识清醒，进行呼吸训练后可配合完成MRI增强扫描；MRI增强扫描图像无明显运动伪影。

1.2 仪器与方法 使用GE 3.0 T MRI系统（750，GE Medical Systems，Milwaukee，Wisconsin，USA），乳腺 8通道相控阵线圈。患者取俯卧位，对比剂采用欧乃影（GE Healthcare，Shanghai，China）。动态增强扫描以VIBRANT序列作为基础序列，连续扫描20期图像。扫描参数：TR 380ms，TE设置为最小值，层厚2.5mm，层距 0.3 mm，矩阵 256 cm×192 cm，FOV 32 cm×32 cm，每期扫描时间10 s，先行1期平扫，在扫描的第2期经肘静脉注射对比剂，流率2 mL/s，剂量0.2 mmol/kg体质量，后以相同流率注射20 mL生理盐水。

1.3 纹理参数获取 MRI纹理参数分析采用动脉增强扫描最强期图像（图1a），增强扫描图像根据患者腹主动脉AIF函数曲线（图1b）确定。由2名经验丰富的影像科医师沿肿瘤边缘手动勾画ROI，每位患者勾画1个ROI，大小3～10 mm2。 之后采用Omini-Kinetic 软件（GE Healthcare，China），自动获取纹理参数（共43个），包括一阶矩阵、形态学矩阵、灰度共生矩阵、Haralick矩阵及灰度步长矩阵。

1.4 统计学分析 采用SPSS 19.0软件进行统计分析。采用卡方检验分析2种分子分型乳腺癌在患侧位置、病理分型等方面的差异。43个纹理参数先行正态检验，后行Mann-Whitney检验和ROC曲线评价每一个纹理参数对2种分子分型乳腺癌的鉴别诊断能力。评价Logistic回归模型对两类乳腺癌的鉴别诊断能力。以P＜0.05为差异有统计学意义。

图1 MRI纹理参数分析采用动脉增强期图像，增强扫描图像根据腹主动脉AIF函数曲线确定 图1a，1b 分别为MRI增强扫描和AIF函数图像

2 结果

HER-2阳性Luminal B型（42例）和HER-2阳性非Luminal B型（37例）患者在年龄、患侧位置、病理分型及淋巴结情况方面差异均无统计学意义（均P＞ 0.05）（表 1）。

2种分子分型乳腺癌MRI纹理参数的统计学分析见表2，3，图2，结果发现5个纹理参数差异均有统计学意义（均P＜0.05），其中4个纹理参数表现出较高的敏感性和特异性。

Logistic回归模型对2种分子分型乳腺癌的鉴别诊断的敏感度和特异度分别为90.5%和86.5%（表4），预测概率的ROC曲线下面积为0.88（图3）（P＜ 0.05）。

3 讨论

乳腺癌的发病率有随年龄增长而升高的趋势。50岁以上女性患乳腺癌的概率明显高于50岁以下女性［2］。乳腺癌相对于其他癌症在女性中更为高发，美国国立综合癌症网络发布的数据显示，全球每年新增女性乳腺癌患者100万左右，每年新确诊的乳腺癌患者及乳腺癌死亡率中我国分别占12.2%和9.6%［3］，乳腺癌已经为我国女性的头号杀手。

表1 患者基本信息

表2 2种分子分型乳腺癌MRI纹理参数Mann-Whitney检验结果±s）

表2 2种分子分型乳腺癌MRI纹理参数Mann-Whitney检验结果±s）

平均方差HER-2阳性Luminal B型 -1 159.28±277.40 HER-2阳性非Luminal B型 -831.02±219.18最大强度值 平均强度 标准偏差 方差2 085.60±345.20 1 414.28±277.40 342.72±192.30 1 507.40±206.40 1 499.75±276.00 1 086.02±219.18 198.87± 42.77 4 115.10±156.10 Mann-Whitney检验（P值） 0.027 0.006 0.001 0.001 0.012分子分型

表3 纹理参数在HER-2阳性Luminal B型与HER-2阳性非Luminal B型乳腺癌中的ROC曲线

表4 Logistic回归分析对两类乳腺癌的诊断结果 例

图2 MRI纹理参数的ROC曲线分析

图3 Logistic回归模型预测概率的ROC曲线，曲线下面积为0.88（P＜0.05）

乳腺钼靶X线摄影［4］和超声是乳腺癌筛查和诊断的常规方法。近几年，MRI在乳腺癌诊断中的作用越来越重要，主要源于其对乳腺癌的高敏感性，DWI和MRI动态增强扫描成为X线乳腺病变的常用检查手段［5-6］。根据2010年美国放射协会乳腺影像委员会的建议［7］，因乳腺钼靶X线检查有公认的局限性，其他影像学检查手段包括超声和MRI作为辅助的乳腺癌筛选工具。

乳腺癌的分子分型直接影响患者的治疗方式，并与远端转移预后关系密切［8-11］，Basal-like型乳腺癌患者的预后明显差于其他分子分型的乳腺癌患者。大多数Luminal A型患者仅需接受内分泌治疗；HER-2阴性Luminal B型患者，在接受内分泌治疗的同时需根据患者体内激素受体表达高低及身体整体状态，并在全面评估复发风险的条件下决定是否行放射治疗；HER-2阳性的Luminal B型患者还需抗HER-2治疗；HER-2阳性非Luminal B型患者仅需接受化学治疗和抗HER-2治疗。在临床上，HER-2阳性Luminal B型和HER-2阴性Luminal B型需采用不同的治疗方案，因此对两类乳腺癌患者的鉴别诊断是临床确定治疗方案的关键。

新增乳腺癌患者，需通过免疫组化技术根据4种抗体组合进行乳腺癌分子分型，4种抗体分别是ER、PR、HER-2和Ki-67。基于影像的纹理参数描述了病灶ROI内像素点之间的关系，从工程学的角度给出病灶ROI的多维参数。基于影像学的纹理参数在乳腺病变、前列腺病变、肺部肿瘤、脑胶质瘤、肝癌等诸多脏器有所涉猎［12-14］，其除了在鉴别肿瘤良恶性中表现出很好的能力外，在预测肿瘤远端转移、评价治疗疗效、预测肿瘤复发率和手术存活率等诸多领域均有重要作用［10，15-16］。影像学纹理参数结合数学建模分析正成为一种评价肿瘤的新型有力工具［17］。

影像学纹理参数分析在乳腺癌分子分型方面的研究也已初有成效，Choi等［18］应用直方图参数对三阴型乳腺癌和ER阳性乳腺癌患者进行鉴别诊断研究，结果发现对全病灶ADC图的直方图分析可实现对两类乳腺癌的差异性分析；Sun等［19］将费希尔系数判别法分别应用1.5 T和3.0 T乳腺MRI纹理参数实现了对Luminal A型、Luminal B型、HER-2阳性及三阴型乳腺癌的鉴别诊断，结果在T1WI图像中，1.5 T和3.0 T图像的鉴别诊断率分别为82.8%和86.4%。本研究中，MRI纹理参数分析可实现对HER-2阳性Luminal B型乳腺癌患者与HER-2阳性非Luminal B型乳腺癌的鉴别诊断，每一个病灶共获得43个纹理参数，共分为5类，分别为一阶矩阵、形态学矩阵、灰度共生矩阵、Haralick矩阵和灰度步长矩阵。不同的计算矩阵从不同的方面描述了ROI内部像素，如一阶矩阵侧重ROI内部像素的基本统计学特性，如最大、最小强度等；而高阶矩阵，如Haralick矩阵、灰度共生矩阵等则计算ROI内像素点与像素点之间的相互关系。在5类影像组学参数中，一阶矩阵参数表现出较好的区分能力，在所有的MRI纹理参数中平均偏差和方差在两类乳腺癌鉴别诊断中表现出最好的能力（P＜0.01，ROC曲线下面积为0.925）。这一结果表明，在HER-2阳性Luminal B型和HER-2阳性非Luminal B型乳腺癌的MRI图像中，肿瘤的强化程度及强化均匀性存在差异，进而导致2种乳腺癌的MRI图像信号强度不同，这一差异可被MRI信号强度的方差和平均偏差定量展现。

借助Logistic回归分析模型，本研究对HER-2阳性Luminal B型样本的预测准确率为90.5%，对HER-2阳性非Luminal B型乳腺癌样本的与预测准确率为100.0%。Logistic回归预测概率的曲线下面积为0.88（P＜0.05），表明该模型具有很好的诊断效能，也表明MRI纹理参数分析在区分乳腺癌分子分型中的可行性，这对于在影像学检查阶段确定乳腺癌的分子分型具有非常重要的指导意义。

综上所述，MRI纹理参数结合数学分析模型对于鉴别不同分型乳腺癌是非常有意义的。本研究不足之处是样本量较小且仅涉及到HER-2阳性Luminal B型与HER-2阳性非Luminal B型乳腺癌两类分子分型；为了获取更清楚的肿瘤边界，仅提取了增强T1WI图像的纹理参数。在后续研究中将纳入更多的成像序列，并对比不同成像序列对于乳腺癌分子分型的研究，并纳入更多的病例和更丰富的乳腺癌分子分型，以充实和验证本研究的结果。