郭团茂，曹伟宁，行艳丽，朱海云

(咸阳市中心医院脊柱外科，陕西咸阳 712000)

强直性脊柱炎(AS)主要是由于脊柱、椎旁肌腱、骶髂关节等部位病变，进而引起脊柱强直，或伴发关节外的一系列炎症改变。在AS疾病的各个阶段均有炎性反应的参与，包括肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素(IL)在内的多种细胞因子在整个疾病过程中发挥着重要作用。治疗周期长、难以彻底根治是自身免疫性疾病的共性，这一点在AS中表现尤为明显，同时并发症多，因此探究AS发病中细胞因子的作用显得十分有意义[1]。近年来，细胞因子的研究逐渐成为热点，自身免疫疾病尤其明显，本文对AS中细胞因子作用进行综述。

1 AS的定义及流行病学

AS是以中轴骨为起病部位，逐渐累及韧带、肌腱、肺、肾及眼等器官的一种全身免疫性疾病，骶髂关节及周围附着点的炎症为该病的典型临床表现[2]。随着疾病进展逐渐出现腰背疼痛、活动受限、晨僵，最终脊柱出现强直，脏器功能受限，患者生活质量明显下降，甚或失能。流行病学研究发现AS的发病男性多于女性，且20岁左右青年为高发人群，从患病人群来看，亚洲人发病率明显低于欧洲人[3]。

AS致病原因与发病机制尚未明确，从目前研究来看遗传、免疫功能紊乱、慢性感染等因素均与AS有关。AS的初始环节是由自身免疫介导的炎症，随着附着点周围大量白细胞的沉积，侵蚀并破坏骨质，形成水肿、骨髓炎等改变[4]。探讨包括IL在内的细胞因子在AS疾病过程的作用，为临床寻找治疗靶点，改善疾病预后，提高患者生活质量，意义重大。

2IL

IL在免疫反应中作用巨大，主要由多种免疫细胞合成与分泌，包括单核细胞、T细胞与淋巴细胞等。自发现IL-1的40多年来，共有38种IL先后被找到。

2.1IL-1 属于IL-1家族的IL-1A和IL-1B基因位于人2号染色体的长臂上，与编码内源性拮抗剂基因IL-1Rα15紧密连锁。IL-1基因簇在炎症和宿主抗感染中起着突出的作用。IL-1作为促炎因子主要由活化的巨噬细胞产生，其作用包括增强T和B淋巴细胞和单核细胞/巨噬细胞的活化，诱导成纤维细胞增殖，导致滑膜血管翳形成[5]。重组人IL-1Rα的类风湿性关节炎临床试验显示IL-1Rα有明确的抗炎作用，并显著减缓关节损伤的速度[6]。此外，IL-1α和IL-1β可能通过细胞内作用诱导AS发生炎症[7]，因此IL-1α和IL-1β也可能参与该疾病的发生。

2.2IL-4 IL-4是一种由Th2细胞分泌，通过靶细胞(T细胞、B细胞)增强体液免疫，抑制细胞免疫，最终起到杀伤细胞的功能[8]。IL-4减弱关节损伤的程度是通过抑制损伤性蛋白与蛋白酶复合体来实现的，一旦IL-4不能保持在一定的水平，其抑制炎症反应的能力也将不断弱化。将IL-4基因植入胶原诱导性关节炎动物模型中发现，IL-12、IL-6、IL-17等因子的产生受到抑制，骨与软骨的破损得到延缓[9]。

IL-4在炎性疾病中常可检测到，WANG等[10]研究发现，血清IL-4水平在AS患者中明显下降。在孟景红等[11]的研究中，健康人的血清IL-17与IL-4/IL-17明显低于AS患者；而IL-4水平则相反，这可能提示关节炎的发病与IL-4/IL-17有关，IL-4起到抑制剂的作用。此外，AS的起病与发展同DcR3关系密切，IL-4、ESR、TNF-α、CRP等与AS患者DcR3水平呈明显正相关，同IFN-γ /IL-4呈明显正相关。

2.3IL-6 IL-6参与促炎和抗炎通路，是多效性细胞因子。成纤维细胞和内皮细胞是IL-6的主要来源[12]。IL-6的过度表达和异常激活是自身免疫和癌症侵袭性疾病的重要指标，IL-6水平升高与几种自身免疫性疾病(包括AS)的发病密切相关[13]。KIM等[14]报道，AS患者有骨赘异常，血清瘦素浓度升高。GENRE等[15]进行了一项非系统评价，强调瘦素与脂联素与促炎细胞因子在AS患者中的复杂作用，在这种情况下，瘦素诱导产生IL-6和TNF-α。

2.4IL-9 IL-9也是免疫系统中的多效性细胞因子，同IL-4协同刺激IgE、IgG抗体分泌，与IL-13协同加剧炎症过程，对过敏性疾病的发生意义重大[16]。尽管与IL-4、IL-5、IL-13等同属于Th2细胞型因子，但IL-9表现出独特的生物活性与调节作用。在AS等炎症性疾病中全程都有IL-9的参与，因此IL-9拮抗剂应用广泛[17]。有研究表明[18]，在风湿类疾病(类风湿性关节炎、系统性硬化症、系统性红斑狼疮等)中Th9细胞及IL-9的表达均异常。KHAN等[19]采用利妥昔单抗治疗类风湿关节炎，与基线及治疗后3、6、9个月时间点比较，结果显示IL-9水平下调，并且患者症状减轻，疾病得到控制。

2.5IL-12 IL-12参与机体免疫调节，是促炎性细胞因子家族中具有多生物学活性的一种，在自身免疫、感染免疫及肿瘤免疫中起着极其重要的作用。人体自身免疫性疾病往往存在共同的易感基因，遗传易感机制也较为相似，因此，在AS发病中IL-12也可能发挥重要作用。IL-12发挥作用与IL-23存在着紧密的联系，同时还参与Th17细胞的分化、增殖[20]。国内外研究均表明，IL-12水平在AS患者中明显升高，这说明其在AS的发生、发展中起重要作用。ZHANG等[21]的研究表明IL-12B基因中的rs6871626可能与大陆汉族人群(安徽省)中的AS易感性和疾病活性密切相关，EVANS等[22]发现欧洲人群中rs6556416多态性与AS之间呈正相关。此外，有研究也表明，健康人血清IL-17与IL-23含量明显低于AS患者，IL-12正是通过IL-23的CD4+ T细胞，促进IL-17的分泌，最终导致疾病的发生[23]。

2.6IL-15 IL-15作为一种人体较为特殊的趋化因子，在炎症反应、机体免疫应答方面作用突出。国内外的研究显示类风湿性关节炎患者IL-15显著上升，而在AS患者血清中IL-15含量也有所升高[24]，进而揭示IL-15在AS疾病发展中发挥重要作用。近年来，对AS的发病机制研究逐渐深入，发现细胞外结缔组织降解的发生离不开IL-15、MMP-3协同作用[25-26]。进一步研究发现IL-15、MMP-3与AS活动指数呈明显的正相关，推断AS病情进展与IL-15、MMP-3有关，作者认为IL-15、MMP-3可以作为判定AS处于病情活动期的依据[27]。

2.7IL-17 IL-17蛋白由150个氨基酸组成，相对分子质量为15×103，其基因位于人类染色体6p12上。IL-17A和IL-17F形成同型二聚体或异二聚体结合IL-17受体( IL-17R) A和IL-17RC的异二聚体复合物，从而激活下游IL-17受体胞内信号传导，与基质金属蛋白酶共同参与自身免疫性疾病和宿主防御[28]。IL-17是一种促炎细胞因子，可促进IL-6、IL-8、TNF、趋化因子、基质金属蛋白酶等的产生。累积的证据表明IL-17和Th17的效应反应参与炎症性脊柱关节病，提示Th17相关通路包括IL-23R与AS易感性遗传相关[29]。现已证明IL-17在众多自免疾病中都可以表达，并在RA、AS等炎性疾病的进展和发病机制中起关键作用[30-31]。

由于全身细胞几乎有IL-17R表达，IL-17与其受体结合而发挥生物学活性。IL-17在AS患者血清中呈高表达[32]。IL-17水平的波动常使AS病情反复发作，同时诱导下游细胞因子(MMP、NOS、RANKL)高表达，加剧骨及软骨的破坏。脊柱关节炎(SpA)发病机制中炎性信号通路发挥者重要作用，IL-23/Th17/IL-17炎症信号轴就是其中最重要的一条信号通路[33]。AS炎症反应中有Th17 /IL-17炎症信号轴的参与：IL-23的表达上调，导致Th17的扩增和活化，进而刺激了IL-17合成、分泌增加，加重病情。

2.8IL-18 IL-18主要定位于巨噬细胞，在动脉粥样硬化斑块中高表达，与动脉粥样硬化有关，而且为心绞痛中心血管细胞死亡的强预测因子。此外， SpA患者血清IL-18升高的风险增加，SARI等[34]也发现了这一现象。SURDACKI等[35]观察到反应性关节炎和AS患者治疗前滑膜组织IL-18增加，在治疗后IL-18的表达明显降低，因此他们认为IL-18在炎性关节炎的病理机制中起作用。HANNA等[36]研究发现AS患者和对照之间的血清IL-18水平虽然没有差异，但是男性血清IL-18表达水平高于女性，且与炎症标志物(如PsA中的IL-6和AS中的CRP)呈正相关。研究结果表明，炎性关节炎的活动性与IL-18升高有关。

2.9IL-23 IL-23主要由巨噬细胞与树突状细胞产生，与人体的异常免疫有关，常通过间接诱导方式促进炎性因子的过度表达，主要以IL-23/Th17/IL-17炎性轴在自免性疾病中发挥作用[37]，尤其在活动性AS患者中表达更明显[38-39]。AS患者的IL-23能刺激外周血单核细胞中IL-17的分泌，通过削弱IL-23的免疫应答，减少健康人IL-17(+)T细胞的数量[40]。最近的研究显示活动性AS患者血清中IL-23和IL-17水平升高，被认为是目前AS最有希望的治疗靶点[41]。

2.10IL-27 IL-27是IL-12家族中重要的一员，它是抗原物质刺激机体后产生的，由P28亚基与EB 病毒诱导蛋白3所组成的异二聚体。曾有报道[42-43]指出，IL-27在自身免疫性疾病中起抑制作用，且这种作用与细胞信号转导有很大关联，IL-17在关节炎小鼠模型(Ⅱ型胶原诱导)中可以诱导产生更多的IL-27。AS患者血清中IL-27的水平同健康人相比较高，并随着病情而不断变化，与BASDAI、CRP和ESR存在正相关，这表明IL-27在本病的各个阶段中均发挥作用[44]。IL-27对于AS而言，可以早期诊断和用于病情监测。

2.11IL-28 IL-28A是Ⅲ型干扰素的一种，其抗肿瘤、抗病毒和免疫调节的作用是通过细胞信号通路激活来实现的[45]。在SLE患者中，活化的CD4+T细胞及血清中IL-28水平常常高于健康人相关组织，结果提示IL-28参与该疾病的发生发展[46]。焦大敏等[47]通过检测不同时间点的疾病活动指标，探讨了IL-28A与AS患者的关系。结果证实，相比于治疗前患者血清增高的IL-28A水平，疾病活动性指标(ESR、BASDAI)却显著下降，这表明了IL-28A参与AS的发病、发展的过程。

2.12IL-32 IL-32表现的促炎细胞因子特性，是由T淋巴细胞、自然杀伤细胞、单核细胞在关节成纤维细胞和滑膜细胞中产生并影响各种炎症级联反应[48]。目前的研究表明，炎性细胞因子IL-32在AS患者的发病关节中含量多于骨性关节炎(OA)或类风湿关节炎(RA)患者。他们认为RA关节炎性细胞因子IL-32可以诱导持续性炎症物积累，OA的特征在于骨赘形成，而AS中的新骨形成涉及复杂的炎症反应和多因子序列[49]。LEE等[50]的研究证实了IL-32γ增强成骨细胞(OB)分化的能力，并使AS中的骨形成有与RA或OA中的骨形成不同的特征。为证明AS外周和轴向组织中高表达的IL-32γ与异常骨形成的关系，提供了一个证据。

2.13IL-33 IL-33拥有多种生物学活性，是IL-1家族的重要一员，与IL-1β、IL-18拥有较为近似的基因结构及序列。IL-33作为细胞因子在人体组织中多有表达，其产生多种炎性细胞因子的功能是通过与自身受体结合了来实现的，此外，还调节Th2细胞分泌多种细胞因子(IL-5、IL-13等)[51]。有研究表明，IL-33在多系统疾病(感染、炎性、心血管、自身免疫等)中通过多种途径来发挥调控作用[52]。而AS的发生是由于炎症组织中IL-33大量释放，进而促使成纤维细胞与肥大细胞分泌VEGF、IL-6等细胞因子，出现关节的炎性损伤、组织破坏[53]。

2.14IL-37 IL-37属于IL-1家族的成员，在炎性疾病中有重要的作用。许多疾病如SLE、RA患者血清中IL-37的表达明显上调[54]。有报道认为，IL-37是一个负性介质，可以减少促炎性细胞因子的过度生成[55]。在体外，IL-37已被证实能有效地降低促炎细胞因子的表达[54]；在体内， IL-37通过减少炎症反应而改善脑缺血，心肌缺血/再灌注损伤小鼠模型的临床症状[56]。最近的研究表明IL-37下调慢性炎症疾病如SLE、RA和炎性肠病中促炎因子的表达，提示IL-37可能通过下调促炎性因子而减少AS的炎症反应[57]。CHEN等[58]的研究中显示AS患者IL-37的水平升高，与促炎因子、疾病活动性和并发症相关。同时还证明IL-37能够有效地下调与AS密切相关的细胞因子(TNF-α，IL-6，IL-17和IL-23)的表达。

3 结 语

综上所述，鉴于AS的发病特点与致病机制，原因众多、病程绵长，难以治愈，因此开展发病机制的研究确有必要。由于IL在自身免疫系统中的作用，尤其IL-1、IL-6、IL-12、IL-17、IL-23与AS关系的深入研究，可以深化临床医生对AS疾病的认识，为进一步治疗提供科学依据。随着生物技术与医学科技的发展，更多的炎性因子被发现，更加有效的靶点被找到，在未来有可能实现AS的早诊断、早治疗。