西安交通大学第一附属医院妇产科(710061)

张涛红 王丽莎 安瑞芳 李 娜 余 慧 高 丽△

宫颈癌是女性最常见的恶性肿瘤,严重威胁女性生殖健康和生命安全,给家庭和社会造成巨大的社会经济负担。国际癌症研究所报道了2012年全球子宫颈癌新发病例为527624人,死亡病例有265653人,其中80%发生于发展中国家,而我国宫颈癌新发和死亡病例分别占12%和11%[1]。宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasias,CIN)和宫颈癌的发生主要是因为高危型HPV(human papillomavirus,HPV)持续感染[3]。HPV是一类具有高度宿主异质性的嗜上皮特性的小分子DNA病毒,可诱导多种肿瘤的发生,例如食管癌、大肠癌、子宫颈癌等[4]。目前至少有40多种基因型可以侵袭女性生殖道,根据其致病的危险程度分为高危型和低危型[5]。因此,早发现、早干预、早治疗宫颈病变,能够降低宫颈病变的发病率、提高患者的生存质量。另外,HPV疫苗的问世为宫颈癌的预防做出了巨大贡献,但研究表明HPV基因型的分布具有明显的年龄和地区分布特异性[1,6]。因此,本研究基于高危型HPV感染的现状以及年龄进行分层分析,旨在为HPV疫苗在陕西地区人群中的使用提供数据参考。

材料与方法

1.研究对象

选取2009年5月-2016年9月于西安交通大学第一附属医院妇科门诊就诊并接受HPV分型检测的女性为研究对象,并设定严格的纳入和排除标准。纳入标准:(1)有性生活史者;(2)近半年内宫颈未进行过治疗;(3)月经干净3天后;(4)检查前3天内阴道未放置药物或冲洗阴道。排除标准为:(1)未行HPV分型检测者;(2)生殖道畸形者;(3)严重的生殖道感染。

根据严格的纳入和排除标准,共有纳入27053例女性,年龄为16～83岁,平均年龄为(38.85±10.13)岁。

2.HPV分型检测方法

用凯普宫颈细胞收集器采集宫颈细胞,采用HPV 基因分型检测试剂盒(中国凯普生物科技有限公司),快速准确诊断妇女宫颈细胞样本中21种HPV病毒亚型,包括13 种高危亚型(16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59 和68 型),5 种低危亚型(6、11、42、43 和44 型)和3 种中国人群常见亚型(53、66 和CP8304型)。所有实验人员均接受过专业的培训,具备丰富的操作经验。实验前对实验室进行严格紫外线消毒,实验过程中实验人员穿专用工作服和使用一次性手套,PCR 操作阶段使用专用的仪器和设备,所有实验操作流程均严格按照HPV 分型检测实验操作手册进行。

3.统计处理

利用SPSS 18.0 建立数据库并统计分析,对各年龄组感染率及高危型及其合并亚型感染、单一及多重感染的构成比较采用χ2检验,检验水准α设为0.05,以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.高危型HPV感染的一般情况

高危型HPV感染中各亚型频数占前5位的依次是HPV16、HPV52、HPV58、HPV18、HPV39(表1),其中高危型HPV检出率为26.20%(7087/27053),单一感染占78%(5567/7087),双重感染占17%(1210/7087),三重感染占4%(251/7087),四重及以上感染占1%(59/7087)。

2.不同年龄段门诊患者HPV感染情况

对不同年龄段人群HPV 感染情况分析显示,≤20 岁年龄段HPV 感染率最低,为0.80%(57/7087),40～50岁年龄段HPV感染率最高,为32.68%(2316/7087)(见图1),不同年龄段HPV 感染率差别有统计学意义(χ2=130.620,P<0.05)。

表1 高危型HPV感染中各亚型的分布

图1 高危型HPV感染在年龄中的分布图

3.不同年龄组患者HPV感染构成情况

各年龄组均以单一感染为主,但30～50岁单一感染及双重感染所占比重高于30岁以下和60 岁以上年龄感染者,三重及以上高危型HPV感染在≤20岁及≥61岁之间的HPV 感染者中最多(见图2)。不同年龄HPV 感染者,HPV 单一、双重感染、三重感染及四重及以上感染构成比具有统计学意义(χ2=170.68,P<0.01)。

图2 高危型HPV混合感染在年龄中的分布图

讨 论

宫颈癌的发生、发展是渐变到突变的连续过程,如若及时诊断、采取正确的处理措施可有效阻断宫颈癌变的发生及发展,所以实施有效的筛查手段显得尤为重要,而早期筛查出持续感染高危HPV是至关重要的一步。

本研究共有27053 例妇科门诊患者,高危型HPV的感染率为26.20%,与其他地区妇科门诊相比结果各不相同,丁静等人报道的徐州地区382名的可疑人群的高危型HPV感染率为51.3%[7],Zhao Junwei等人报道的高危型HPV感染率为32.4%[8],而Zeng Xiangxing等报道8177位女性的高危型HPV感染率12.27%[9],其差异可能与研究对象的选取不同有关,且各地区门诊主动就诊人群亦不同。另外,研究表明HPV基因型的分布具有明显的地区差异。从本研究可以看出,陕西地区主要以HPV16、HPV52、HPV58感染为主,与张静等人结果一致[10],而Zhao Junwei等人报道河南地区高危型HPV感染主要以HPV16、HPV52、HPV58为主,徐州地区主要以16、58、18、52和33型为主[7]。自从2006 年美国FDA 相继批准HPV 四价疫苗Gardasil2(抗HPV6、11、16、18 亚型,Merck 公司,2006 年),两价疫苗Cervarix(抗HPV16、18 亚型,GSK 公司,2007 年)和九价疫苗Gardasil 9(抗HPV6、11、16、18、31、33、45、52、58 亚型,Merck 公司,2014 年)上市。根据研究结果,本研究中女性选择九价宫颈癌疫苗可能更合理,但需结合个人经济支出能力、宫颈癌疫苗注射意识进一步研究,准确评估注射宫颈癌疫苗的预防价值。

从高危型HPV感染类型构成情况来看:单一高危型HPV感染率高于双重感染、三重感染及四重及以上感染率,且单一感染构成占所有高危型HPV 感染者的78%,说明高危型HPV 感染以单一感染为主,这与其他妇科门诊HPV 单一感染情况基本类似[11]。根据相关研究可知,关于HPV 多重感染是否会促进宫颈病变进展,目前还存在着较大的争议。有学者认为HPV 多重感染容易造成机体持续感染,所以宫颈恶变的风险更高,也有研究指出发生HPV 多重感染的患者比单一感染者不会明显增加宫颈癌及宫颈CIN的风险[12],但目前无系统性研究,还需进一步扩大样本量、随访研究。

有报道显示,年龄是HPV 感染和宫颈病变的影响因素,HPV 亚型在20～30 岁、50～60 岁妇女中有2个感染高峰[7],此次研究中40～50岁年龄组感染率略高于30～40 岁年龄组,从30岁高危型HPV感染成趋势性增加,但50岁以后检查者的HPV 感染率逐渐下降,并没有“U”型峰的表现,这可能是因为此次研究对象是西安交通大学第一附属医院妇科门诊的HPV检查者,为主动就医患者,与一般人群中HPV 感染率的年龄变化趋势有所不同。

另外,从高危型HPV 混合感染情况来看,各年龄组中均以单一感染为主,但30～50岁之间单一感染及双重感染所占比重高于30以下和60 岁以上年龄感染者,三重及以上高危型HPV感染在21岁以下及61岁以上之间的HPV感染者中最多,可能的原因是21岁以下人群处于性生殖器官发育成熟阶段,卵巢功能尚未完全成熟,且阴道及宫颈组织松脆,感染多种高危HPV 的可能性大,而60 岁以上女性处于绝经期,卵巢功能减退,且身体基础疾病较多,免疫功能较差,易于出现多重感染。

综上所述,本研究结果为陕西地区高危型HPV感染现况,为临床使用HPV疫苗选择以及年龄的考虑等提供了流行病学资料。