嗜酸性粒细胞是由骨髓造血干细胞分化而来的含有特异性嗜酸性颗粒的白细胞。以往普遍认为嗜酸性粒细胞是终末分化的细胞，其主要参与辅助性T细胞2(Th2)介导的免疫反应，是具有破坏性的促炎性效应细胞[1]。然而近年来的研究证实，嗜酸性粒细胞在生理状态下主要分布在消化道等器官组织，参与器官组织结构形成和损伤的修复重建、免疫和能量代谢调节等重要的生理过程[2]。在食物过敏、多种肠道感染、炎症性肠病(IBD)、特发性嗜酸性粒细胞性食管和胃肠炎、消化道肿瘤等疾病的患者中，病变的局部组织中嗜酸性粒细胞显著增多[3]。此外，在病理机制尚不清楚的功能性消化道疾病患者的局部胃肠道组织也有嗜酸性粒细胞聚集[4-5]。这些研究均表明，嗜酸性粒细胞在维持消化道自身稳定状态中起着重要的作用。本文综述了嗜酸性粒细胞在消化道组织及其免疫动态平衡中的作用和机制的研究进展。

1 消化道的嗜酸性粒细胞表型特征

嗜酸性粒细胞在骨髓中分化成熟后进入血液循环，在血液循环中停留8～12 h后即向器官组织迁移。在生理状态下，嗜酸性粒细胞主要向消化道、乳腺、子宫、胸腺、脂肪组织迁移。消化道是嗜酸性粒细胞迁移的主要场所，与外周血、骨髓以及其他器官组织相比，体内绝大多数嗜酸性粒细胞定居于消化道。小鼠胃肠道的嗜酸性粒细胞数量是外周血嗜酸性粒细胞数量的1.5～10倍，而且其生存时间也明显比外周血和肺组织的嗜酸性粒细胞长，能生存6 d以上[6]。 器官组织内的嗜酸性粒细胞存活周期，一方面受到抑制性受体如唾液酸结合免疫球蛋白样植物凝集素-8(Siglec-8)传递的信号的调节(小鼠为Siglec-F)[7]，另一方面受到嗜酸性粒细胞表达的促存活因子如白细胞介素-3(IL-3)、IL-5、粒细胞集落刺激因子(GM-CSF)受体的共同β链调节，而γ链依赖性信号可特异性调节小鼠肠道中嗜酸性粒细胞[8]。在生理状态下，消化道的嗜酸性粒细胞主要存在于除食管外的胃肠道黏膜固有层，尤其是小肠黏膜固有层，但少见于固有膜的派依尔集合淋巴结(PP结)，PP结内的嗜酸性粒细胞多在炎性反应状态下显著增多[9]。

消化道内的嗜酸性粒细胞具有与其组织特异性功能相关的形态和表型特征，并因定居部位和组织结构的自我平衡、损伤和修复状态时局部微环境不同而具有不同表型或亚群。成熟嗜酸性粒细胞含有阳离子蛋白的颗粒被嗜酸性染料如伊红染成红色，共表达特异性的CC趋化因子受体3(CCR3)、Siglec-8和CD125。除了具有这些共同特征外，与在外周血和肺组织定居的嗜酸性粒细胞仅表达中等水平Siglec-8和CD62L不同，消化道的嗜酸性粒细胞在生理状态下高表达Siglec-8和组成性表达CD11c，该表型是嗜酸性粒细胞高度活化的标志[10]。小肠内定居的嗜酸性粒细胞不表达F4/80，而结肠内的嗜酸性粒细胞则可表达低水平的F4/80[11]。即使在同一消化道局部组织，肠黏膜上皮细胞间也存在嗜酸性粒细胞，其Siglec-F/Siglec-8、CD11b、CD11c的表达水平明显高于黏膜固有层的嗜酸性粒细胞[12]。

2 嗜酸性粒细胞向消化道迁移和定居的调节

嗜酸性粒细胞在胚胎早期即开始向消化道迁移[13]，并受消化道上皮细胞和间充质细胞来源的细胞因子、细胞外基质成分、体液和营养代谢状态等因素的影响，嗜酸性粒细胞趋化因子-1(Eotaxin-1)和细胞因子IL-5起着主要的调控作用。消化道上皮细胞、成纤维细胞及单核细胞均组成性表达Eotaxin-1，Eotaxin-1与嗜酸性粒细胞表面的CCR3结合，促进生理和炎性反应状态下嗜酸性粒细胞向消化道迁移[14]。IL-5仅起部分迁移调节作用，但由于分化各阶段的嗜酸性粒细胞均表达IL-5R，IL-5能促进骨髓内嗜酸性粒细胞分化成熟和释放，延长消化道内嗜酸性粒细胞存活期。IL-5是Th2分泌的标志性细胞因子，但胃肠道内2型固有淋巴样细胞(ILC2)组成性表达IL-5，ILC2细胞来源的IL-5可能调节嗜酸性粒细胞在生理状态下向消化道(尤其是小肠)迁移[15]。

嗜酸性粒细胞向消化道迁移还受其他因子的调节。Th2分泌IL-13，能促进肠道细胞产生Eotaxin-1。消化道细胞在进食后分泌血管活性肠肽(VIP)，能刺激ILC2分泌IL-5和IL-13，使消化道内嗜酸性粒细胞水平随代谢周期变化，与能量代谢的调节有关[15]。消化道上皮细胞分泌的IL-25、IL-33和胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)能促进ILC2分泌IL-5，从而诱导嗜酸性粒细胞聚集[16]。肠上皮细胞还能组成性表达GM-CSF，诱导嗜酸性粒细胞聚集和活化[17]。此外，嗜酸性粒细胞表达的整合素α4β7和胃肠道黏膜固有层的血管内皮细胞表达的细胞黏附分子-1(VCAM-1)结合，能选择性地将嗜酸性粒细胞导向胃肠道黏膜[14,18]。

3 嗜酸性粒细胞与胃肠道固有免疫

嗜酸性粒细胞介导的固有免疫在消化道抗寄生虫等病原感染和组织损伤中起着关键作用，而越来越多的证据表明，嗜酸性粒细胞还能抑制消化道炎性反应、修复组织损伤、改变微生态组成、恢复组织自身稳定状态。首先，不同于其他免疫细胞的是，嗜酸性粒细胞在接受刺激后不需要重新合成即可快速释放颗粒内存储的活性物质，从而对消化道肠内大量外来病原、组织损伤等各种刺激迅速作出反应，起着“哨兵”样监视的作用。嗜酸性粒细胞的这种快速释放颗粒的特性主要是由于其细胞表面表达多种受体或配体，来自肠道内的病原和免疫炎性因子的刺激通过这些受体或配体激活嗜酸性粒细胞后，促使其零碎脱颗粒和细胞裂解，释放颗粒或颗粒内活性物质。零碎脱颗粒能选择性并分批释放活性物质，是其在生理状态下的主要方式，而极度或完全激活的嗜酸性粒细胞则通过细胞裂解释放颗粒[19]。在嗜酸性粒细胞性食管炎患者病变的食管组织内，80%以上的嗜酸性粒细胞以细胞裂解方式释放细胞内颗粒[20]。

嗜酸性细胞颗粒内含有阳离子蛋白和多种细胞因子、趋化因子、生长因子、脂炎性介质及蛋白酶等，介导多种功能。阳离子蛋白是颗粒内的主要成分，能清除病原和导致组织损伤；转化生长因子-β(TGF-β)、成纤维细胞生长因子、IL-13、IL-1β及基质金属蛋白酶等参与了消化道组织损伤的修复和重建[21]，但同时也能导致肠道纤维化[22]；脂类介质如PD1能诱导炎性反应消退[23]。此外，肠道的嗜酸性粒细胞本身具有吞噬作用[24]，并能暂时性表达中性粒细胞样颗粒[25]，而嗜酸性粒细胞表面的Toll样受体7(TLR7)活化后，细胞分泌低水平的炎性因子，从而募集具有强大吞噬功能的中性粒细胞到达病原侵袭的局部组织[26-27]。此外，嗜酸性粒细胞能向基质环境分泌线粒体或细胞核DNA，与细胞颗粒形成DNA网状陷阱来捕获和消灭病原体[28]。嗜酸性粒细胞还通过直接与肠上皮细胞相互作用促进其黏液素合成和分泌，而黏液素与上皮细胞屏障功能及肠道微生态组成结构密切相关[29]。

4 嗜酸性粒细胞与胃肠道继发性免疫反应

嗜酸性粒细胞在多种刺激作用下能快速释放颗粒内细胞因子，从而启动和促进继发性免疫反应，是连接固有免疫反应和继发性免疫反应的桥梁[10]。研究发现，嗜酸性粒细胞缺乏的小鼠表现为消化道固有膜内PP结发育障碍、T细胞数量减少、T细胞来源的细胞因子水平降低、免疫球蛋白 A(IgA)及IgA+B细胞数量减少，而这些缺陷在重新输注嗜酸性粒细胞后能得到纠正；特异性去除嗜酸性粒细胞，小鼠肠道寄生虫感染诱导局部Th2免疫反应显著增强，IgA的合成减少[30]。上述研究表明，嗜酸性粒细胞对继发性免疫细胞的发育成熟和免疫反应，尤其是Th2免疫反应具有不可替代的调节作用。

Th2免疫反应参与组织损伤修复，是消化道主要的继发性免疫反应，而嗜酸性粒细胞对Th2免疫具有多方面的调节作用。首先，定居于消化道的嗜酸性粒细胞通过分泌细胞因子(如IL-4、IL-13、IL-25)，募集并诱导T细胞向Th2极化，为Th2免疫反应提供早期启动信号；其次，嗜酸性粒细胞不仅能直接向抗原激活和未激活的T细胞递呈抗原，还能通过影响树突状细胞成熟状态和递呈抗原功能，促进Th2免疫反应。此外，嗜酸性粒细胞与肠道固有膜内的IgA+浆细胞相互作用，分泌的IgA+浆细胞发育和存活所需的激活增殖诱导配体(APRIL)和TGF-β1能诱导肠道B细胞的Ig类别转换并促进分泌性IgA产生，而IgA介导肠道黏膜体液免疫是保护肠黏膜的第一道防线并参与维持肠道微生态平衡[10,31-32]。此外，嗜酸性粒细胞分泌的IL-25和吲哚胺2，3-双加氧酶能选择性地促进Th1凋亡，而嗜酸性粒细胞对Th1免疫反应的抑制作用与幽门螺杆菌在胃内定植有关[33]。小肠嗜酸性粒细胞通过不断分泌大量IL-1Rα来抑制Th17的分化[34]，但嗜酸性细胞来源的IL-1β却能促进幼稚T细胞向调节性T细胞分化。

5 总结

嗜酸性粒细胞是具有多种功能的固有免疫细胞，既能导致消化道组织损伤，也可参与维持消化道组织及其免疫平衡。嗜酸性粒细胞能对病原和组织损伤等刺激迅速释放颗粒蛋白，不仅能清除病原和修复损伤，还能启动继发性免疫反应。嗜酸性粒细胞通过影响T细胞、B细胞的成熟和分泌多种细胞因子调节继发性免疫反应。目前关于嗜酸性粒细胞功能多样性的影响因素和调节机制尚不清楚。随着对消化道内嗜酸性粒细胞在消化道组织及其免疫平衡中作用和调节机制的深入研究，靶向嗜酸性粒细胞功能的调节将成为治疗许多消化道疾病的新方向和潜在的有效方法。