张田勘

大凡知名学术机构和媒体，都要在年终评选当年有影响力的科学成果或大事件。去年年底，加拿大的《科学家》杂志（The Scientist）评选出了2018年7大科学进步，其中一项就独具慧眼，选中了生物虚拟研究。

2018年7月，美国约翰·霍普金斯大学的毒理学家托马斯？哈通（Thomas Hartung）团队发表了一项研究，他们收集了1万种化学物质，利用人工智能（AI）系统对数据库中的化学物质进行了86万次测试，绘制了分子结构与特定毒性类型之间以往并未知晓的关系，如其可能对眼睛、皮肤或DNA造成的影响。最终结果显示，利用计算机测试得到的毒性准确率为87%，而使用动物再次进行测试的正確率则为81%。

物质的毒理试验过去是用动物，主要是小鼠、大鼠或兔子等，甚至要用非人类灵长类动物试验。但是，现在用智能软件就能替代动物毒理试验，甚至结果更好。因此，《科学家》杂志把它选为2018年的科学进步之一，并冠之以动物虚拟研究。

准确地说，应当是生物虚拟研究，它是除了人、动植物和微生物之外的关于生物医学和生命科学的研究。涉及生物医学的研究可以分为两大类，即生物虚拟研究和生物（医学）研究。前者区别于传统的生物医学研究，采用大数据、深度学习、数理逻辑等进行虚拟研究，后者则是传统的生物医学研究，包括人、动植物和微生物的研究。

3R原则早就成为生物医学领域的共识。3R（replancement、reduction、refinement）即替代、减少和优化，提倡用无知觉材料代替动物、通过各种方式提高实验精度以减少动物使用量和优化动物体征，以实现相对准确的实验数据。哈通团队开发的软件在毒性测试方面已经完胜动物，似乎表明AI已经可以实现对动物的替代。

虚拟生物医学研究只是提供了一种新型的当然也是可以减少动物实验的研究方式，但并不能完全替代动物试验，更不可能取代人体和临床试验。

人们对疾病和生命现象的研究和认知都犹如盲人摸象，只是在某个局部有一些了解，对全局和总体，以及处于存活状态下的生命现象和本质并不能全面复盘和摸拟，因而需要用多种手段进行研究，才能把整个事物或全局的画面拼接起来，全面和立体地认识疾病和生命现象。

之所以需要通过虚拟生物研究、动物研究和人体研究进行互补，是因为每一种研究手段都尺有所长，寸有所短。在利用大数据和算法方面，人工智能当然有优势，但是，在对活体生命进行研究方面，人工智能也存在短板，例如涉及较复杂的损伤评估时，包括某种化学品是否会致癌或影响生育，人工智能就不可能替代动物测试。

同时，在更为复杂的生命现象和疾病发生、病理、治疗方式、药理探讨和药物研发等方面，动物试验显然又优于人工智能，因为动物试验可以从生命活体、组织器官，以及微观的分子反应、细胞通道、药物和免疫分子的受体激活等进行观察和研究，获得真实认知。如HIV对活体免疫T细胞的附着并借助CD4分子进入T细胞，以及青蒿素的药理作用，是先在小鼠身上观察到青蒿素是通过对疟原虫表膜线粒体等的功能进行干扰，首先作用于食物泡膜、表膜、线粒体，其次作用于核膜、内质网，对核内染色质也有一定的影响，最终导致虫体结构的全部瓦解，而不是过去所认为的是干扰疟原虫的叶酸代谢而杀灭疟原虫。

动物试验也不能替代人体试验，每种药物和疗法在动物试验之后还需要进行1期～4期临床试验。因为，人和动物尽管有很大的相似性，但还是有一些差异，即便是对非人类灵长类动物，如猕猴所做的试验结果也不能直接应用于人体，还必须经过人体试验获得结果后才能用于人体和临床。

更进一步，即便是人体试验和临床试验，也只是局限于一种角度来认识疾病和生命现象，并不能代替更全面和符合实际情况的真实世界研究（Real World Study，RWS）。现代医学之所以能取得今天的成就并为世界各国广泛认同，是因为遵守试验证据，而循证医学有两个金标准证据，一是多个随机双盲对照试验（RCT）的系统评价（SR），即系统综述或荟萃分析;二是单个样本（病例）量足够大的随机对照试验，这两者是证明某种诊疗方法有效性和安全性的最可靠证据。

但是，在今天这种医学和医疗研究的金标准也受到了怀疑，因为它并非完全是真实情况的反映。随机双盲对照试验需要选择病例，并且需要使用对照组和安慰剂，因此并非是一种真实世界研究。

而真实世界研究是起源于实用性的临床试验，采用的是真实世界证据（real-world evidence，RWE），即在现实医疗环境中，通过优化分析多种途径来源的数据而获得的证据，在较大的样本量基础上，根据患者的实际病情和意愿选择治疗措施，开展长期评价，并注重有意义的结局治疗。

因此，真实世界研究既源于传统的循证临床研究，但是又在循证研究以外的多种数据和资料中挖掘更多信息，采取非随机、开放性、不使用安慰剂的研究。

这样的说法似乎比较模糊和抽象，让人难以区分随机双盲对照试验和真实世界研究。一个简单但也并非完全贴切的比较是，随机双盲对照试验是在一种理想状态下钓鱼，如在一个鱼塘中垂钓，鱼塘就是一个高度控制的人工环境;但真实世界研究是在现实中钓鱼，是真实的江河湖泊，是一种没有受到人为控制的自然环境。或者简单地说，随机双盲对照试验是摆拍，真实世界研究是在对象不知情的情况下的自然拍摄。

因此，真实世界研究是在临床真实条件与现实环境下，比较和选择不同医疗手段的过程，是在实际医疗环境中对具体医疗干预和实际操作及其结果所开展的评估研究。正因为这一点，相当多的专业人员认为，真实世界研究获得的结果比随机双盲对照试验得出的结果更为真实，更接近现实和自然情况，也更能反映实际情况、疾病的真实机理和过程，以及事物的本质。

由于真实世界研究获得的结果更贴近现实生活和实际情况，2016年12月美国国会通过了《21世纪治疗法案》，明确指出真实世界研究可用于扩展已获批药物的适应证。在临床实践中，常存在超适应证用药的情况，收集并分析这些数据可探究药物在尚未获批的疾病及人群中的疗效，进而为上市后药物扩大适应证提供可能。

但是，这只是真实世界研究的一个特点，实际上，还是有更多的研究者和研究结果表明，随机双盲对照试验和真实世界研究是一种互补的关系。

至少它们在研究证据的证明力上面是平等的。只是它们是研究和观察世界、探索疾病和生命的不同方式，能从各自独特的角度为人们提供对疾病的认识。