黄富灵，韩 磊，蒋红梅※

(1.中国人民解放军陆军特色医学中心妇产科，重庆 400042;2.遵义医科大学附属妇女儿童医院生殖医学中心，贵州 遵义 563000)

妊娠合并恶性肿瘤是既往较为罕见的妊娠不良事件，主要包括尚未临床治愈的恶性肿瘤患者发生妊娠和妊娠期间确诊的恶性肿瘤两种情况。近年来，妊娠合并恶性肿瘤的发生率逐渐升高，其发生与妊娠年龄的增加密切相关[1]，目前欧洲国家约21.9%的女性分娩年龄超过35岁[2]。虽然相关临床资料有限，确切数据和系统性研究较少，不同国家、地区以及种族间也存在显著差异，但近10年来，妊娠合并恶性肿瘤的发生率较以往已经翻倍，全球总体发病率为(21～38)/10万，尚未发现任何特定的组织学类型对妊娠预后产生影响[1]。研究发现，妊娠合并恶性肿瘤患者发生血栓栓塞事件的风险是非妊娠女性的10倍，败血症风险增加3倍[3]。妊娠晚期确诊恶性肿瘤后，提前终止妊娠的发生率升高[1]。这不仅给患者带来极大的困扰和打击，也给产科、妇科以及肿瘤科医务人员带来巨大挑战。目前最常见和发病率最高的肿瘤依次为宫颈癌、黑色素瘤、恶性血液病以及乳腺癌，但现有研究的样本量均较小。妊娠期最常见的妇科恶性肿瘤是宫颈癌和卵巢癌。目前我国关于此方面的流行病学资料较少，尚无确切发病率的数据[4]。现就妊娠期妇科恶性肿瘤，特别是卵巢癌和宫颈癌的流行病学情况、检查方法以及临床分期进行探讨，旨在为妊娠合并妇科恶性肿瘤的临床管理和治疗提供更多的参考。

1 妊娠期恶性肿瘤的辅助检查和分期

疑似妊娠合并恶性肿瘤患者在辅助检查和确定临床分期方面与非妊娠患者相同，但受妊娠和胎龄限制，有些检查方法无法实施。大部分情况下首选超声多普勒检查，该方法对胎儿发育的影响极小。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)在妊娠期间也可安全使用。关于MRI的增强剂，应根据病情权衡使用，以降低增强剂钆剂导致新生儿肾脏纤维化的潜在风险；如必须使用，应给予最低剂量的钆剂，且应选择肾脏纤维化风险最低的钆布醇、钆特醇或葡甲胺[5]。

妊娠期使用含有电离辐射的辅助检查，应严格遵循欧洲放射委员会制定的尽可能的低剂量(as low as reasonably achievable，ALARA)原则，即照射剂量在合理的、能达到检查目的前提下尽量低。一般成年人达到确定性效应的辐射阈值为100 mGy，发育中的胎儿为50 mGy[6]。如需要使用放射性核素检查，应警惕致畸风险，因其可通过胎盘被胎儿摄取，因此所用核素的半衰期非常重要，大部分情况下应使用半衰期较短的锝类化合物。既往已有关于检测前哨淋巴结所需放射剂量的研究，但大部分数据来源于妊娠期合并乳腺癌母体施用锝剂后的研究，患者的暴露剂量约为0.05 mGy，远低于孕期的安全阈值[7]。对于外阴癌患者，检查所需的辐射剂量可能略高(约0.1 mGy)，但仍在妊娠期的安全范围内[1]。妊娠期间禁用专利蓝进行示踪标记，因其可引发过敏反应，而吲哚青绿可能是较为安全的选择[8]。

肿瘤标志物是诊断和鉴别诊断恶性肿瘤的常用辅助检查，并可用于追踪和判断治疗效果。妊娠期间，甲胎蛋白和鳞状上皮细胞癌抗原等多种肿瘤标志物的水平会有生理性的升高，特别是鳞状上皮细胞癌抗原的水平甚至整个妊娠期间都在增加，因此对临床的指导意义不大。血液中的糖类抗原125、糖类抗原153、糖类抗原19-9以及癌胚抗原等在妊娠期的水平基本趋于稳定或略有下降[9]。

2 妊娠期间的治疗方式

妊娠期确诊为恶性肿瘤的患者在治疗上必须个体化。对于一般的恶性肿瘤，大部分国家的指南建议终止妊娠，但妇科恶性肿瘤的疾病过程不会对妊娠产生负面影响，所以只有晚期肿瘤建议终止妊娠。当选择保守治疗并继续妊娠时，应该以足月分娩作为终极治疗目标。近年来的研究发现，早产对新生儿的发育有众多严重影响，包括体温调节异常、呼吸窘迫、低血糖、新生儿黄疸、营养障碍以及心理-运动发育异常，医源性早产甚至是心理-运动发育异常的唯一决定性消极因素；而化疗对子代的发育并不存在任何重大的负面影响[10]。

2.1手术治疗 在妊娠期实施妇科恶性肿瘤手术需要特定的操作技巧和一定的预防措施，应由经验丰富的妇科或外科医师与麻醉科医师良好配合才能完成这种复杂的手术，特别是当患者选择继续妊娠的情况下。大部分麻醉相关药物对胎儿的风险较小，尤其是在妊娠中、晚期。手术治疗对孕妇和胎儿的潜在危险包括缺氧、低血压、低血糖、胎儿生长受限、血栓栓塞事件等[11]。因此，在手术过程中应尽量保持患者身体向左侧倾斜，以保证充分的水合作用；术后应当给予充分的镇痛和适当的肝素抗凝治疗。手术的最佳时机是妊娠中期，因为随着妊娠进展，子宫体积越来越大，手术空间受到妊娠后期增大的子宫的影响会越来越小。腹腔镜微创手术通常是安全的，注意腹腔内压力应保持在12 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以内，手术时间一般不应超过90 min；穿刺器穿入腹腔时应在腹腔镜监视下进行，避免盲穿造成子宫和胎儿受损；腔镜穿刺孔的位置可根据胎龄进行具体选择[12]。

2.2放疗 以往认为放疗可能使胎儿暴露在较大剂量的电离辐射下，对胎儿器官发育造成不良影响，甚至导致胎儿畸形和胎死宫内，因此在妊娠期间严禁实施放疗。但最近的研究显示，在符合某些适应证的条件下，放疗是妊娠期间一种可行的治疗方式，但仅限于妊娠早期和中期，放射区域主要局限于膈上区[13]。在妇科恶性肿瘤中，放疗是治疗晚期宫颈癌的主要方法，但盆腔或腔内照射的原则显然与妊娠合并子宫内膜癌和外阴癌这两种孕期罕见恶性肿瘤的治疗原则相悖，后两者主要是采用保守治疗和继续妊娠的治疗方式，放疗仅作为辅助性治疗手段，有时可以在妊娠期间偶尔使用。

在妊娠第1～3周胚胎植入前，通常认为电离辐射对于胚胎的影响是“全或无效应”，即在此期间的放疗将导致流产或无不良影响。在器官发育最重要的第4～8周，胚胎对放疗的敏感性最高，此时使用放疗可引起严重的疾病和畸形，包括小头畸形、小眼畸形以及脊柱畸形等[14]。在妊娠第9～15周，放疗可导致严重的智力发育迟缓，据估计胎儿出生后智商分数的降低幅度可高达25%/1 Gy[15]。妊娠晚期(妊娠28～40周)放疗有发生继发性恶性肿瘤的风险，包括白血病和智力发育障碍[15]。

2.3化疗

2.3.1妊娠期间的用药 妊娠期间实施化疗目前仍存在一定争议，对孕妇病情有益但也存在潜在的风险，另外，妊娠过程还存在一些影响药动学的生理性变化。在妊娠期间，母体的心排血量、血浆容量和全身体液量均显著增加，肾脏清除率升高而胃肠动力学减弱都可能影响血浆中的药物浓度。羊水作为母胎之间的一种媒介，羊水中的药物成分可能会延长化疗药物对胎儿的影响。药物成分主要采用易化扩散、主动运输以及胞饮、胞吐通过胎盘。决定药物透过胎盘的主要因素是药物分子的大小、浓度梯度、脂溶性以及与转运蛋白的结合能力[1]。以狒狒为实验对象的研究中，有约57%的动物发生卡铂穿透胎盘，顺铂的穿透率为31%～65%，而紫杉醇和多西他赛的穿透率分别为1.5%和<0.1%[16]。

在妊娠早期实施化疗一般会导致严重的畸形，发生风险较非治疗孕妇增加10%～20%，具体风险与药物剂量和治疗孕周有关[17]。孕4～8周是器官发育的关键时期，此时最危险的器官和系统是眼、生殖器、造血系统以及中枢神经系统[17]。在妊娠早期，一些化疗药物是相对安全的，包括烷化剂(卡铂、顺铂和环磷酰胺等)、紫杉类以及蒽环类(表柔比星和多柔比星等)。由于卡铂的安全用药范围较大，其使用风险可能更低[18]。在妊娠中期和晚期，化疗对母胎的主要影响是早产、胎儿生长受限、智力发育低下以及中性粒细胞减少[17]。

使用单克隆抗体可导致一些不良反应，如曲妥珠单抗可导致羊水过少，长期使用利妥昔单抗会加重中性粒细胞减少症或导致血管发育中断，因此目前不推荐在孕期使用免疫药物[19]。有研究认为孕早期胎盘通透率低，使用曲妥珠单抗不会对胎儿产生危害，但具体的用药风险还需进一步研究[20]。

2.3.2化疗对胎儿生长发育的影响 关于胎儿长期暴露于化疗药物下的相关资料较少，现有的随访资料未发现子代中有重大神经功能缺陷或心理学改变。化疗对胎儿脑发育的影响是妊娠期化疗的主要关注点。一项平均随访时间为22.3个月的研究认为，胎儿期接受化疗后，儿童的智力和运动发育与对照人群相似，影响发育的主要因素是化疗导致的早产，且每早产1个月智商评分降低11.6分，但听力和超声心动图的评估结果均在正常范围内[21]。也有研究认为，在胎儿期接受化疗的儿童与未接受化疗者行为发育的评价结果相似，但年龄较大的儿童发生内在性行为问题如焦虑、抑郁等的风险显著高于年幼儿童，这可能与年龄较大儿童对母亲病情了解更多有关[22]。

2.3.3妊娠期化疗的原则 妊娠期化疗应严格遵循一些原则：孕早期应避免化疗；孕晚期实施化疗应严密监测胎儿情况，常规进行超声评价和胎儿监护，评估胎儿生长状况，并结合大脑中动脉收缩期血流峰值检测胎儿是否贫血[23]。考虑到化疗药物对新生儿骨髓的抑制，建议在最后一次化疗周期后3周进行分娩。由于妊娠最后几周分娩的可能性增加，应在妊娠34周前进行化疗。治疗期间母乳喂养也是禁忌的，最后一个化疗周期结束后3周且无后续治疗计划方可哺乳，以充分减少药物被婴儿吸收的机会。化疗药物分泌进入乳汁的可能性决定其对胎儿的影响程度。

2.3.4妊娠期化疗的不良反应及治疗对策 孕妇行化疗后的不良反应较少，处理同非妊娠患者。止吐可使用昂丹司琼或甲氧氯普胺，使用阿瑞吡坦的数据有限[24]。使用糖皮质激素应选择由胎盘代谢的泼尼松龙，效果优于地塞米松，因为糖皮质激素可以透过胎盘，引起若干胎儿的变化。孕期使用促红细胞成素的分子量为30 400，其不能通过胎盘屏障，对于胎儿相对安全[25]。镇痛可选用对乙酰氨基酚，每日用量不超过4 g，整个妊娠期间均可使用；妊娠的第12～32周可以使用非甾体抗炎药或曲马多。

3 妊娠合并宫颈癌的临床管理

随着妇科检查、阴道镜检查以及宫颈癌筛查(液基细胞学和宫颈人乳头状病毒分型)的普及，绝大部分宫颈癌患者能在妊娠早期被确诊。妊娠期宫颈会发生一些生理性变化，包括血管形成增加、基质水肿、腺细胞增生，增加了诊断的困难；移行带外移有助于更好地描述阴道镜检查结果。宫颈病变在孕期进展为高级别病变的情况较少见，若宫颈癌筛查出现异常需要到专门的妇科治疗中心就诊；若怀疑有微小浸润，应对移行带进行环切，手术的最佳时机是妊娠的第12～20周[26]。

影响宫颈浸润性癌预后最重要的因素包括肿瘤大小和淋巴结是否受累。妊娠期的宫颈病变需要联合宫颈切除术进行分期，确定分期后采用经腹或腹腔镜手术完成淋巴结清扫术。临床研究发现，在妊娠22周左右，淋巴结数量显著减少，因此不建议在妊娠22～25周时行淋巴结清扫术[27]。

3.1无生育要求的治疗 在疾病晚期或患者选择不继续保胎时，可实施对胎儿无保护的治疗方案。有手术指征的情况，可行宫颈切除、全子宫切除术或根治性子宫切除，有放疗指征时可以放疗，目前关于放疗前是否行第1次子宫切除术还存在较大争议。若在放疗前为减轻产科并发症已终止妊娠，也无需重新计算辐射区域[28]。放疗本身就可以在1个月内引起自然流产[1,28]。

3.2有生育要求的治疗 宫颈锥切活检可用于无淋巴、血管组织侵犯的ⅠA1期宫颈癌；对于病灶直径<2 cm 的ⅠA2和ⅠB1期肿瘤，应先行淋巴结清除术。根据妊娠期淋巴结清扫分期手术的可能性，选择适当治疗方案的最好办法就是将妊娠分为妊娠22周前和妊娠22周后两个阶段。许多关于非妊娠妇女的研究表明，宫颈癌ⅠB1期肿瘤病灶直径<2 cm 以及盆腔淋巴结阴性的患者，宫旁受累的风险极小[1]。在这种情况下，子宫旁切除术可以忽略，单纯宫颈切除术已足够。已有研究报道了妊娠期间采用单纯宫颈切除术的可行性和较低的并发症发生率[29]。此类患者若选择经腹腔、阴道以及腹腔镜根治性宫颈切除术可能会导致较高的产科和手术并发症发生率，因此在妊娠期间不宜使用[30]。

对于妊娠22周前，病灶直径>2 cm的ⅠB1期宫颈癌，可选择盆腔淋巴结清扫并分期手术，而后行化疗或随访，肿瘤预后良好[28]。另一种选择则是在新辅助化疗后行肿瘤分期手术，在肿瘤分期降低后行宫颈切除术，治疗效果也较好[30]。妊娠22周后不宜行淋巴结清扫术，可采用新辅助化疗或仅进行随访观察。

对于ⅠB2期及更晚分期的宫颈癌，分期淋巴结清扫术的作用存在争议，若需保胎则唯一的手段是新辅助化疗，目前该方法仍处于发展的早期阶段，但应用前景良好[30]。最常用的新辅助化疗方案是铂类联合其他化合物如紫杉醇、长春新碱、5-氟尿嘧啶、环磷酰胺或博来霉素等，通常用药后间隔3周再进行下一周期治疗。目前建议的妊娠期合并宫颈癌的治疗方案是顺铂(75 mg/m2)+紫杉醇(175 mg/m2)[1]。也有研究采用了一些特异性疗法，如鳞癌使用顺铂(75 mg/m2)+异环磷酰胺(2 g/m2)，腺癌则使用顺铂(75 mg/m2)+阿霉素(35mg/m2)[22]。关于妊娠期间使用异环磷酰胺尚存在争议，但有研究发现，使用高剂量的异环磷酰胺化疗未对胎儿产生负面影响[31]。对于>ⅡA期的宫颈癌，选择继续妊娠同时行新辅助化疗可能会影响母体的预后。

3.3分娩方式选择 宫颈锥切后活检提示切缘无病灶的患者可行自然分娩，其他原位癌患者应行剖宫产手术。有报道显示，会阴侧切口和剖宫产术后瘢痕处均可出现肿瘤转移灶，剖宫产术后可直接行全子宫或根治性子宫切除术[32]。通常为了与肿瘤组织保持安全距离，术中应选择纵行、长度适宜的切口[30,32]。

4 妊娠合并卵巢恶性肿瘤

卵巢恶性肿瘤是妊娠期间第2位常见的妇科恶性肿瘤。对于定期产检的女性，孕期会多次行妇科查体和常规超声检查，对于卵巢的异常往往能在早期发现。妊娠期卵巢肿瘤的发生率为0.19%，其中0.93%属于恶性，1.2%为交界性肿瘤；在恶性肿瘤中，上皮型占50.6%，非上皮型占49.4%；这些卵巢恶性肿瘤中，83.9%为Ⅰ期，8.1%为ⅢC期[1]。如果肿瘤未对分娩过程产生影响，患者自然分娩的可能性很大。接受新辅助化疗的患者不需等待剖宫产术后切口愈合即可行下一周期的化疗。

4.1交界性肿瘤及非上皮性肿瘤 妊娠合并卵巢交界性肿瘤的预后良好，通常在妊娠期间可行手术治疗。标准的术式为单侧附件切除术和大网膜切除术，对于黏液性肿瘤应同时切除阑尾。无论术式如何，几乎都能达到继续妊娠的目的[17]。

卵巢非上皮性肿瘤包括恶性生殖细胞瘤和性索间质肿瘤，其典型特征是局部生长，体积可迅速增大，有破裂危险，对化疗药物敏感，预后良好[33]。有分析显示：年龄≤20岁、肿瘤直径>2 cm以及晚期(Ⅱ～Ⅳ期)是导致预后不良的主要因素[17]。研究发现，Ⅰ期非上皮性肿瘤孕妇的5年生存率与非孕人群相似，可达100%(17/17)；Ⅱ～Ⅳ期5年生存率仅为28%(9/32)，显著低于非妊娠妇女的80%(38/48)，表明妊娠对卵巢非上皮性肿瘤的预后可能存在负面影响；20%(10/49)的患者发生严重的妊娠并发症，包括肿瘤破裂、孕产妇死亡或胎儿死亡，且胎儿生长受限的发生风险增加，可能与肿瘤快速生长并影响了胎盘血流灌注有关[34]。妊娠合并性索间质肿瘤的孕妇还可能发生腹腔积血、严重高血压等并发症[34]。

妊娠合并卵巢非上皮肿瘤的手术方式与非妊娠患者相似，无论术式如何，几乎在所有情况下均可行保留妊娠的治疗，但术中是否同时行淋巴结清扫目前仍存在争议。标准的化疗应使用顺铂与长春碱或紫杉醇与卡铂联合用药，而后者是目前推荐的药物组合[30]。

4.2侵袭性上皮肿瘤 妊娠期间确诊为卵巢侵袭性上皮肿瘤的病例数量有限，目前的评估性研究较少。针对卵巢ⅠA期的上皮性肿瘤，标准手术流程为附件切除术加阑尾切除术，同时行腹膜活组织检查加盆腔和主动脉旁淋巴结切除术。手术分期的时限与宫颈癌相似，也应在妊娠22周前进行。对于ⅠB～C 期的卵巢上皮肿瘤，可保留子宫，但在妊娠期间需要辅助化疗。此外，若产前采用不完全的初次手术，产后需要再次分期手术；若晚期肿瘤无法进行充分和完全的手术切除，患者应在产后接受新辅助化疗和二次手术治疗。若需在妊娠期进行卵巢切除手术，应选择在妊娠第14周后，此时胎盘已取代了卵巢成为妊娠激素的主要来源，即使行双侧附件切除术，也不会因激素水平降低而对胎儿造成影响[35]。若在孕早期已有紧急手术指征，可以术后使用外源性孕激素替代，但急诊手术较择期手术发生并发症的风险更高。对于怀疑有卵巢恶性肿瘤者，应在孕中期采取积极的治疗方法。

紫杉醇和铂类衍生物，特别是卡铂用于卵巢上皮肿瘤的安全性较好，可作为非妊娠妇女和妊娠中晚期妇女的化疗方案。贝伐珠单抗在妊娠期间的安全性信息不足，因此在妊娠期尚不推荐使用[30]。

5 其他妇科恶性肿瘤

妊娠期子宫内膜癌和子宫内膜肉瘤的报道较少，主要是在自然流产或选择性流产、产后刮宫术中被确诊。妊娠期发现的子宫内膜癌不需要立即治疗，妊娠期间由于孕酮升高，子宫内膜癌进一步恶化的可能极小。若确诊内膜癌后立即发现妊娠，建议尽早终止妊娠[1]。

外阴癌也是妊娠期间罕见的妇科肿瘤，且报道有限。目前的文献提示，妊娠合并外阴癌患者的平均年龄为31岁，且大部分为Ⅰ期，主要为鳞状细胞癌。根治性外阴切除术是妊娠期间外阴癌的有效治疗方法，同时可行腹股沟淋巴结清扫术进行肿瘤分期。大部分患者可经阴道分娩，但通常因会阴切口愈合慢、并发症多而建议避免顺产[36]。

6 小 结

妊娠合并妇科恶性肿瘤的诊治事关母体和胎儿两个生命体，每个病例都应由一个跨学科协作的专门团队进行综合评估并制定治疗方案，患者本人、配偶和家庭成员均应参与诊治的决策过程。近年来关于妊娠合并恶性肿瘤的研究项目、可供参考的病例和有益的方案与日俱增，保留生育功能的手术和治疗策略越来越多，妊娠期间化疗药物的安全应用和处理的经验逐渐增长，这些将为未来妊娠合并妇科恶性肿瘤的临床管理和诊治提供更加积极、有效的理论基础和临床经验。