汤怡然，齐晓涟

(1.首都医科大学宣武医院药剂科，北京 100053；2. 陆军军医大学附属西南医院药学部， 重庆 400038)

中枢性发热是指因中枢神经系统(CNS)病变引起体温调节中枢异常所产生的发热。中枢性发热在发热的各种病因中较为少见,其表现及处置与常见的各种原因引起的发热不同，普通解热药物往往治疗无效。本文对临床药师参与1例脑梗死引起中枢性高热病人的治疗进行分析，为临床药师提供参考。

1 病史摘要

病人女性，54岁，身高163 cm，体质量68 kg，BMI 25.59 kg/m2。主因突发左侧肢体无力、言语不清、四肢抽搐2 d，四肢无力1 d入院。病人2 d前在7：30少量进食后突然出现左侧肢体无力，左上肢尚可抬举，家属搀扶站立时左下肢无法撑地，当时言语流利，感恶心，未呕吐，无眩晕、视物成双、意识障碍、肢体麻木等不适。急送医院过程中，出现言语含糊，说话声音低。急查头颅CT示：脑内多发缺血灶。查体示：口角右偏，右侧肢体肌力3级，左侧肢体肌力1级，左侧巴氏征(+)。给予银杏黄酮苷、前列地尔、长春西汀改善循环治疗，阿司匹林、氯吡格雷抗血小板治疗。病人言语不清逐渐加重，16:00出现呕吐一次，呕吐物为少量白沫。17:00病人突然出现意识丧失，左侧肢体强直阵挛，随后右侧肢体出现上述发作。此后间隔10～20 min发作一次。病人此后无自发言语，发作10多次，发作间期意识清楚，治疗药物不详。于22:00转至首都医科大学宣武医院急诊，静脉滴注血栓通、长春西汀、依达拉奉改善循环，醒脑静醒脑开窍，甘露醇脱水降颅压；肌注苯巴比妥、静推地西泮抗癫，后发作持续时间缩短，发作间隔延长，逐渐停止癫发作。病人出现体温升高，最高达38.9 ℃，双肺呼吸音粗，血常规白细胞升高至11.9×109/L，考虑细菌性肺炎，静脉滴注头孢曲松钠4 g,qd,抗感染，急诊以“急性脑梗死”收入院。发病以来，意识水平逐渐下降，未进食，未解大便，小便无异常，体重无明显变化。

入院查体：病人昏睡，无自发语言，压眶刺激四肢伸直。双瞳孔等大、等圆，直径3 mm，对光反射灵敏，有自主眨眼动作。双眼球运动不合作，双侧角膜反射、睫毛反射消失，头眼反射存在，四肢肌力0级，肌张力低，双上肢腱反射正常，双下肢腱反射减低，双侧巴氏征(+)。深浅感觉及共济查体不合作，脑膜刺激征(-)。格拉斯哥昏迷评分(GCS)：6(E3V1M2)，神经功能缺损评分(NIHSS)：27分。心律齐，各瓣膜区未闻及杂音及心包摩擦音。听诊双肺呼吸音粗，鼾声明显，可闻及少许湿啰音。诊断考虑急性脑梗死，脑动脉多发狭窄，双侧椎动脉闭塞。

2 治疗经过

病人入院后的药物治疗方案见图1。病人入院d 2仍高热达39 ℃，心率、体温变化不同步，躯干温度高，四肢温度不高，全身皮肤无汗，血白细胞升高，肺部听诊有散在湿啰音，C反应蛋白(CRP)升高，降钙素原(PTC)升高，结合病人脑干病灶，考虑细菌性肺炎合并中枢性高热可能性大。给予冰毯物理降温，同时给予甲磺酸溴隐亭片2.5 mg，bid，鼻饲。后根据药师建议调整溴隐亭剂量为5 mg,tid，治疗6 d后病人体温波动在37 ℃左右，考虑已无中枢性高热，低热可能与感染相关。逐渐停用冰毯物理降温，减量停用溴隐亭。病人重要临床信息和主要治疗时间轴见图1。

3 讨 论

3.1 中枢性发热的诊断 急性脑卒中后发热是常见的并发症之一，其发热原因较多，大致可归类为感染性和非感染性。

非感染性的原因常有深静脉血栓形成、肺栓塞、药物热和中枢性发热等，中枢性发热最多见[1]。重症脑卒中存在炎症反应、下丘脑体温调节中枢失衡可能是中枢性发热的原因[2]。引起中枢性发热的疾病以脑血管病、脑外伤及脑部手术侵袭较常见[3]，也有学者将恶性高热和神经安定剂恶性综合征归为体温调节障碍一类[4]。该病人急性脑梗死病变部位靠近丘脑，其水肿可能引起了体温调节中枢对体温信息整合的作用及体温调定点的建立，从而影响了体温调节，造成高热；随着水肿的减轻，对体温调节中枢的影响逐渐减小，该病人发病10 d后高热逐渐降低。

由于中枢性高热是散热机制障碍导致，所以在发热时不伴有出汗、呼吸快、脉搏增快，以及皮肤血管扩张等生理性散热反应。其主要特点是：(1)突然高热，体温可直线上升，达 40～41 ℃，持续高热数小时至数天直至死亡；或体温突然下降至正常。(2)躯干温度高，肢体温度次之，双侧温度可不对称，相差超过0.5 ℃。(3)虽然高热，但中毒症状不明显，不伴发抖。无颜面及躯体皮肤潮红等反应，而表现为全身皮肤干燥、发汗减少、四肢发凉。(4)一般不伴有随体温升高而出现的脉搏和呼吸增快。(5)无感染证据，一般不伴有白细胞增高，或白细胞总数虽高，但分类无变化。(6)体温易随外界温度变化而波动。高热时用抗生素及乙酰水杨酸等治疗无效，应用氯丙嗪及冷敷可有效。该病人体温升高达40 ℃，不伴有发抖，虽然有中性粒细胞占比升高，肺部影像学提示感染存在，但躯干温度高，四肢温度不高，全身皮肤无汗，体温变化与心率不同步，故而认为该病人发热除感染因素外，还存在中枢性高热因素。

3.2 中枢性发热的治疗 中枢性发热的治疗较为困难，首先应治疗原发病，如脑出血者应给予降颅压。其次必须积极降温治疗，一般可采用氯丙嗪25～50 mg，肌注或静滴，每日 2 次。同时采用物理降温，如冰帽、冰毯或冷敷。据报道对上述措施效果不佳者，可试用静脉滴注冷生理盐水(4～6 ℃)或冷甘露醇，对中枢性高热有显著疗效。也可试用溴隐亭等抗帕金森病药物[3]。该病人考虑发热原因是细菌性肺炎合并中枢性高热，为此在治疗原发病的同时，给予头孢哌酮钠/舒巴坦钠3 g，q8 h，静滴抗感染，给予冰毯物理降温和溴隐亭药物治疗合理。

3.3 多巴胺受体激动剂治疗中枢性发热 近年来国外研究发现，中枢性高热与脑内多巴胺能受体功能失调有关[5]。多巴胺受体(DAR)是多巴胺(DA)系统中介导体温变化的关键。DAR在脑中分布广泛，分为Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型又分为D1R和D5R，Ⅱ型又分为D2R、D3R和D4R。Ⅰ型受体介导升温作用，Ⅱ型受体介导降温作用。氯丙嗪可阻断Ⅰ型受体，通过这一环节起到体温调节作用。溴隐亭是一种麦角碱衍生物，为多巴胺受体激动药，它可以通过血脑屏障，选择性地作用于中枢D2型多巴胺受体的突触后膜， 使其对多巴胺的敏感性增强，且有直接的多巴胺受体激动作用，从而显著提高中枢多巴胺活性，从根本上起到改善神经功能的作用[5]。因为考虑该病人发热原因与中枢性高热有关，故给予冰毯物理降温，药物治疗给予溴隐亭是合理的。新型的非麦角类多巴胺受体激动剂有普拉克索和吡贝地尔等，普拉克索对D2R有高度的选择性[6]，D2R属于Ⅱ型受体，介导降温作用，由此可推测其对于控制中枢性高热应也有效。吡贝地尔对D1R、D3R有激动作用[6]，其中D1R属于Ⅰ型受体，介导升温作用，D3R属于Ⅱ型受体，介导降温作用，故吡贝地尔对于控制中枢性高热不一定有效。这些都有待临床的进一步验证。

3.4 溴隐亭治疗中枢性高热的药学监护 溴隐亭作用平缓，早期体温波动小，前期需结合物理降温[7]，2～3 d体温渐降至正常，最低体温>36.3 ℃，不出现低温现象，亦不反复，且不良反应较少[4]。其剂量推荐为2～10 mg口服或鼻饲，8 h一次[8]。剂量超过30 mg/d，容易出现肺纤维化。由于溴隐亭在停药过程中容易出现症状的反弹，停药过程中需注意密切观察病人体温、心率和血压的变化，逐渐停药。

考虑该病人存在中枢性高热，医师给予溴隐亭2.5 mg，bid。病人体温达40 ℃，药师考虑溴隐亭剂量偏小，建议将剂量调整为5 mg，tid，一天总量15 mg，用法用量合理。治疗后病人体温有所降低，入院d 7病人体温和心率明显降低，考虑水肿导致的中枢性高热缓解，医师提出减少溴隐亭剂量为2.5 mg，tid。药师考虑停药容易出现反弹，建议密切观察体温变化，如果体温升高，可将溴隐亭调整为5 mg,tid。入院d 10，病人体温再次升高，且与心率不匹配，考虑有中枢性高热反弹的可能，继续应用溴隐亭2.5 mg，tid，直到入院d 14，体温波动在37 ℃左右，与心率基本匹配，考虑已无中枢性高热，停用溴隐亭。

中枢性高热对机体危害大，单纯的物理降温一般疗效欠佳。选择物理降温与溴隐亭进行联合治疗，往往能取得较好疗效。临床药师应注意溴隐亭的给药剂量，治疗过程中严密观察体温变化，停药时需逐渐减量至停药，不能骤然停药，否则体温可能反弹。