邓果明，钱凯，庄小端，白杨

【提要】 无蒂锯齿状腺瘤/息肉（SSA/P）是锯齿状病变的一种，具有高度恶变潜能，不同于传统腺瘤的癌变途径，SSA/P可通过锯齿状通路进行癌变，如SSA/P伴细胞异型增生，其进展到结直肠癌（CRC）的时间将会大大提前。但SSA/P在内镜下易被误诊为增生性息肉（HP），鉴于其误诊率及恶变潜能较高，本文对SSA/P的内镜特征、治疗及随访等方面作一综述。

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是人类健康的最常见的恶性肿瘤之一，但不同地区的发病率有明显差别，亚非地区的发病率较低，而北美洲、大洋洲最高［1］。近年来，结肠镜检查越发普及，消化内镜医生对于早期CRC的诊断和治疗也越发重视。但现在结直肠癌的发病率仍较高，在全球范围内，CRC在所有癌症中发病率居第3位，死亡率居第4位［2］。伴随着20世纪70年代提出的“腺瘤-腺癌”的经典途径［3］，人们普遍认为腺瘤是导致CRC的原因，而所有非腺瘤性息肉，包括增生性息肉（Hyperplastic polyp，HP）是良性病变。而锯齿状病变是形态学上具有锯齿状（星状或波浪状）结构的一组异质性上皮病变，2010年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）对锯齿状病变进行了分类，包括增生性息肉，无蒂锯齿状腺瘤/息肉，传统锯齿状腺瘤（traditional serrated adenoma，TSA）三种类型［4］。后来的研究发现，不同于传统腺瘤的癌变途径，锯齿状病变可通过特殊的锯齿状通路进行癌变，约35%的CRC是其通过锯齿状通路发展而来［5］。SSA/P与HP具有类似的内镜表现，在内镜下易误诊，有相关报道提示近端结肠癌的病死率并没有因结肠镜的普及而降低，这可能与内镜医师对SSA/P的认识不足和近端结肠的SSA/P漏诊有关［6］。因此，在内镜下早期发现和处理SSA/P显得尤为重要。

1 SSA/P的组织学特征

在锯齿状病变中，HP是最常见的锯齿状病变类型，约占70%～90%［7］，SSA/P次之，约占10%～20%［8-9］，而TSA相对少见，只占约1%［8］。在形态学上，SSA/P表现为隐窝扭曲，锯齿结构明显，可见于整个腺管管腔，增殖区一般不在隐窝基底，而常在其他部位非对称分布，隐窝常呈水平扩张，呈倒T型或L型。而HP一般具有长而直的隐窝，腺管上1/3-1/2呈锯齿状结构。TSA具有整体复杂的绒毛状结构，嗜酸性的胞浆，较典型的结构是异位隐窝的形成，即隐窝远离黏膜肌层，导致局部出现明显的锯齿状结构。

2 发病危险因素

有研究表明饮食习惯和生活方式的不同影响结直肠锯齿状病变的发生和发展［10］。与常规腺瘤相比，吸烟与摄入红肉可增加无蒂锯齿状息肉（sessile serrated polyps，SSPs）的发病风险，相反，使用非甾体抗炎药可降低SSPs约40%的发病风险。但是研究中尚未发现肥胖、锻炼、饮酒和钙的摄入和SSPs的发生有相关性。虽然肥胖与SSA/P的相关性未确定，但已有研究表明糖尿病是SSA/P发生的危险因素之一［11］。另有研究表明SSA/P的发生与性别也有关系，女性的患病风险较男性更高［12］。除此之外，结肠癌家族史与SSA/P的发病存在相关性［13］，但年龄和SSA/P的关系尚未得到证实。

3 分子机制

锯齿状病变主要通过锯齿状通路发展成CRC，过程中涉及一系列的基因及表观遗传学的改变，目前公认的分子机制包括基因启动子区的DNA甲基化（CpG岛甲基化）、微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）以及BRAF和KRAS基因突变。相比HP，SSA/P及TSA的癌变风险更大。有研究［14］表明伴有细胞异型增生或癌变的SSA/P经常携带有BRAF突变基因，Wnt/β-连环蛋白途径的激活促进SSA/P更快向不典型增生或浸润性癌发展。RoccoCappellesso等［15］对SSA/P从锯齿状腺瘤恶变到早期锯齿状腺癌进行了分子特征的探讨，研究中表明即使没有细胞学异型增生，SSA/P也是CRC的前期病变，并且传统的CRC可能来自混合息肉。因此，SSA/P在内镜下一经发现，建议完整切除。

4 内镜诊断

粪便潜血试验及CT结肠成像检测SSA/P较难，因为SSA/P为无蒂病变，不易出血，除非进展到锯齿状腺癌，因此结肠镜检查被认为是检测SSA/P的有效手段。对于一些因各种原因无法完成结肠镜检查的人群，胶囊结肠镜是检测SSA/P的手段之一。但是国外有研究表明，胶囊结肠镜检测SSA/P的敏感性和特异性特别差［16］。在检测SSA/P上，其可以作为一种辅助手段应用。SSA/P多位于近端结肠，内镜下一般呈扁平或者无蒂，边界模糊不清，与HP相似，因此内镜诊断有一定难度，容易误诊为HP［17］。HP多位于远端结肠或者直肠，体积较小，多小于或者等于5 mm，内镜下常呈扁平或稍微隆起，常表现为多发，颜色较周围粘膜浅，表面缺乏明显的血管结构或仅有孤立的条状血管［18］。TSA在内镜下的表现较为特殊，较HP及SSA/P明显不同，多呈珊瑚样或者松塔样，较易检出。

4.1 传统白光内镜对SSA/P的诊断

传统白光内镜（white light endoscopy，WLE）是诊断SSA/P最基础的手段。内镜医师通过WLE的观察，可先初步确认病变的部位和大小等，然后通过病变的具体情况再决定施行其他诊断手段。相对HP，SSA/P有进展到浸润性癌的潜能，因此鉴别两者有重要的临床意义。较HP而言，SSA/P多大于5 mm，黏 膜 稍 隆 起，表 面 多 被 覆 “黏 液 帽 ”［19］。Hazewinkel［20］的研究指出，模糊的边界还有云状表面是SSA/P诊断的独立预测因素，这可用于协助诊断SSA/P。Moy B T等［21］通过对147例结肠息肉病变的内镜特征进行分析，认为表面被覆黏液帽及血管增粗是SSA/P的重要预测特征。如内镜检查中发现表面被覆黏液帽及血管增粗的息肉需高度警惕其为SSA/P可能，需要采取进一步措施进行鉴别。

4.2 窄带成像技术对SSA/P的诊断

窄带成像技术（narrow band imaging，NBI）是一种应用窄波长光源，增强了血红蛋白可视化的技术，可实现光学染色，对于黏膜表面的血管结构显示得十分清晰，因此NBI内镜可取得和染色内镜相类似的诊断效果［20］。因此，当鉴别SSA/P与HP存在困难时，NBI已成为很多内镜医师的一个重要选择，研究表明NBI对特殊黏膜病变及平坦型病变的鉴别效率比WLE要高。SSA/P在NBI下隐窝开口处可见小的暗区，这一般认为是隐窝扩张所致，而隐窝扩张正是SSA/P重要的组织学特征，这有助于内镜医师鉴别HP及SSA/P。当SSA/P表面有黏液帽时，使用NBI可以清晰观察黏液帽，对比周围正常黏膜，黏液帽在NBI模式下显示为深红色，对于这类型的SSA/P可以得到更好的鉴别［22］。在Hazewinkel等［20］的研究中，使用NBI对SSA/P的诊断的准确率可从WLE的77%提高到93%。而放大NBI更有助于观察病变表面的微血管，有研究［23］表明使用放大NBI发现静脉曲张微血管的存在可用于区分SSA/P和增生性息肉。但是很多研究已经发现，单用NBI内镜并不能提高息肉的总体检出率，只有配合WLE，在发现可疑病变时再切换NBI模式才能取得更好的效

果［24-25］。

4.3 放大色素内镜技术对SSA/P的诊断

在内镜检查中，内镜医师在应用WLE发现可疑病变时，可应用靛胭脂或结晶紫染料对可疑病变进行染色，再通过放大色素内镜进行观察，这样可更清晰地观察到病变区域和正常区域的区别，能相对清晰地观察到腺管开口的形态。德国一个双中心的随机对照试验显示，与常规结肠镜检查相比，染色内镜检查显著提高了锯齿状病变的检出率［26］。有学者认为大肠病变腺管开口的形态与病变组织学有相关性，因此提出pit分型标准，用于鉴别结直肠黏膜病变［27-28］。Kudo教授提出的pit分型标准共分为5型，而HP与SSA/P均属于pitⅡ型（星芒状），但是缺乏经验的医师难以对此种腺管开口进行鉴别。接着，日本学者Kimura［29］提出了一种命名为type II-O的新的pit分型，用于和普通的pit II型腺管相区分，type II-O较其更宽更圆，应用放大色素内镜进行检查时可更好地检出SSA/P。但这也有一定的局限性，此项技术对内镜医师的操作水平要求高，而且pit分型标准只能作为病变诊断的参考，并不能作为诊断的金标准。

4.4 其他内镜技术对SSA/P的诊断

蓝色激光成像技术（blue laser imaging，BLl）包含两种模式：BLI和BLI-bright模式。据报道在BLI-bright模式下可以提高平坦型息肉的可见度，这一定程度上有助于发现SSA/P，提高检出率［30］。细胞内镜由放大内镜发展而来，对病变组织的观测达到细胞水平，可对病变组织进行初步的组织学评估，其对HP、SSA/P及TSA的分辨主要依靠病变腺管管腔结构的不同。在细胞内镜下，内镜医师能有效分辨出锯齿状病变的类型，但诊断的正确率和医师的水平有很大关系［31］。共聚焦内镜对所有的结直肠病变均有很高的诊断效率，包括SSA/P，甚至一定程度上达到光学组织活检的效果。

5 SSA/P的治疗

5.1 内镜切除的标准

目前对SSA/P的切除尚未有统一的标准，不同国家的推荐的处理方式不一样。英国胃肠病学会建议切除近端结肠所有大小≥10 mm的SSA/P，而且鉴于SSA/P无蒂或者扁平的形态特点，切除最好由技术水平较高的医师施行［32］。美国学者们提出，乙状结肠近端所有的锯齿状病变及乙状结肠直肠所有直径＞5 mm的锯齿状病变均需完整切除［33］。日本胃肠病学会则建议直径≥5 mm的TSA及直径≥10 mm的SSA/P均需在内镜下完整切除。但是考虑SSA/P和HP鉴别存在一定困难，而近端结肠是SSA/P高发部位，为了防止误诊引发严重后果，因此指南也建议近端结肠≥10 mm的HP也需完整切除［34］。

5.2 内镜切除的方式

5.2.1 常规内镜下息肉切除术 常规内镜下息肉切除术包括冷活检钳技术、冷圈套、热活检钳钳除术、高频电圈套法息肉切除术等。息肉切除需结合息肉大小、形态、腺管开口等特征，初步判断有无细胞异型及黏膜下浸润等再决定行合适的术式。高频电圈套法息肉切除术5 mm以上的隆起型病变，但是病变超过10mm，特别对于广基病变（包括SSA/P），应用此方法可能导致不完全切除，此时应该选择内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）［35］。如SSA/P较小（直径＜5mm）且与HP难以区分，可能会应用冷活检钳技术、冷圈套息肉切除术、热活检钳钳除术进行处理，但病变残留率高，需加强随访。国外研究表明［32］，应用冷圈套息肉切除术切除切除较大的锯齿状腺瘤时，推荐3～6个月后完善结肠镜随访，监测有无病变残留。也有学者对直径≤9 mm的无蒂或亚蒂的息肉切除的方式和深度进行分析，认为冷圈套息肉切除术可能不适合应用于切除SSA/P或CRC［36］。

5.2.2 内镜下黏膜切除术 EMR可以将病灶黏膜完整或者分块切除，《中国早期结直肠癌筛查及内镜诊治指南》［37］推荐将EMR用于＞10 mm的怀疑为SSA/P病变的切除。大部分的SSA/P可通过EMR进行完整的切除。国外已有多个前瞻性研究表明，在EMR过程中可以往肠腔充水辅助切除，这样不需要黏膜下注射，而且是切除锯齿状腺瘤一个安全而且有效的方法［38-39］。Binmoeller等应用此方法切除了15例盲肠处的SSA/P也证明了此技术的有效性［40］。也有学者研究后认为在切除较大的SSA/P时，通过黏膜下注射可以提高完整切除率，减少并发症［33］。但对于两种辅助方法的优劣势尚未有更进一步的研究，有待以后继续探讨。内镜下分片黏膜切除（endoscopic piecemealmucosal resection，EPMR）常用在常规EMR无法一次完整切除较大的SSA/P，但又尚未掌握内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）时，但是分片切除的病灶边缘可能阳性，有复发风险，一般建议3～6个月后需复查结肠镜［41］。

5.2.3 内镜黏膜下剥离术 ESD可以对较大的SSA/P进行完整的切除，而且有助于病理学的评估，且较EMR而言，完全切除率高，根治率高。但是ESD对内镜医师技术水平要求高，且费用高，消化道穿孔风险较EMR大，但是随着ESD技术的普及，用ESD治疗较大的SSA/P将成为一个重要的手段，这也可以得到更好的临床预后［42］。

5.3 外科手术

大部分SSA/P可在内镜下得到切除，但在极个别情况下，如位于难以切除的部位，内镜切除风险高于外科手术风险，或者已有细胞异型增生且黏膜下浸润达到外科手术标准，这时候可选择外科手术治疗［33］。

6 随访

SSA/P是CRC的癌前病变，已有研究表明［12］，SSA/P从不具有细胞异型性发展到CRC平均需要15年，但已有细胞异型增生的SSA/P发展到CRC的时间会大大提前，国外有报道两例确诊SSA/P伴异型增生的病例，在短短的两年内从发现到进展到浸润性癌［43］。现在有相当一部分的间期癌可能与SSA/P切除不完全相关，因此切除后的定期随访是必要的，但是现在不同国家对SSA/P监测的建议还尚未达到完全统一，美国专家们建议如SSA/P伴有异型增生或者直径≥10 mm，每3年需要行1次结肠镜检查，若不伴异型增生或者直径＜10 mm的SSA/P，可每5年行结肠镜随访［44］。但是国际共识小组的建议更加保守，如有SSA/P伴有异型增生或者直径≥10 mm，每1～3年需要行结肠镜检查，而锯齿状息肉病综合征的的随访间隔是1年［33］。

7 总结

SSA/P的恶变潜能大，且易被误诊为HP而没有得到妥善的处理。良好的意识、高质量的结肠镜检查及术后病理标本的正确处理有助于提高SSA/P的诊断率，降低近端结肠癌的发病率。提高SSA/P的早期诊断及早期治疗率仍有很长的路要走，这需要所有内镜及病理医师重视和努力。